2024, Vol. 45
抗病毒药物（antiviral drugs, ATVs）属于药物及个人护理用品（PPCPs）, 是一类用于预防和治疗病毒感染的药物[1], 按作用可分为抗流感及呼吸道病毒药物、抗疱疹病毒药物、抗肝炎病毒药物、抗人类免疫缺陷病毒（HIV）药物等[2]. 如今, 全球发病率最高的传染性疾病是由病毒引起的, ATVs的销量在全球各类医药中位列前10[3]. 与其他药物类似, ATVs被人和动物病患吸收代谢差, 大多数以原形和代谢物通过尿液和粪便排出体外, 经多种污染途径排放到环境中[4, 5]. 现已在世界范围内许多国家和地区的废水和天然水环境中检测到ATVs的存在, 特别是在流感、埃博拉和COVID-19等病毒大流行事件期间[4, 6, 7]. 水环境中残留的ATVs会在不同介质间迁移, 并发生转化反应生成二次产物, 通常这些产物比母体ATVs毒性更强, 即使浓度很低, 也可能会危及水生态系统安全和人类健康[8]. 除了毒性作用外, ATVs还会引起病毒对其产生耐药性[6]. 作为病毒潜在自然宿主的动物长期暴露在含有高浓度ATVs及其代谢物的水体中, 可能会诱导药物的选择性压力和病毒突变, 加速ATVs耐药性的产生[9], 这种类型的ATVs耐药性被定义为环境获得性抗病毒药物耐药性（environmentally acquired antiviral drug resistance, EDR）[10].
水环境中ATVs持续存在, 表现为假持久性和难降解性, 引起了人们对水生生物的潜在生态毒理学影响以及野生动物ATVs耐药性发展的担忧. 许多国内外学者对ATVs的环境存在、迁移转化、生态毒性以及污染控制等进行了研究并取得了突破性的成果[11~17]. 鉴于此, 本文通过收集全球不同区域水体中ATVs的数据, 对其环境存在、行为与风险进行了总结, 全面梳理与讨论了水环境中ATVs的污染途径、分析方法、存在状况与迁移转化行为, 评述了其暴露在环境水域中的危害与风险, 最后对其污染防治、监测研究和风险评估发展方向进行了展望, 以期为水环境中ATVs的归趋和环境风险评价提供参考.
1 水环境中抗病毒药物的污染途径在当前甲流、COVID-19流行的背景下, ATVs的产量和使用量均不断增长. 水环境中ATVs的污染主要来自制药企业、医院和养殖业的生产、使用和处置等环节[4, 18], 污染来源与途径如图 1所示. 例如, ATVs的生产过程中会产生大量难降解的高浓度有机废水, 经处理后仍有一定量的药物排入到水体中, 对水环境造成污染. 医院及养殖业是药物使用最为频繁且集中的场所, ATVs在人或动物体内不能被完全吸收, 母体化合物及其代谢物经排泄后随污水排放进入污水处理厂[16]. 因现有常规污水处理工艺对ATVs的去除效果不佳, 大部分药物会随着污水处理厂出水排入地表水中, 通过雨水冲刷、淋溶等作用对地下水和土壤造成污染[6]. 此外, 污水处理过程产生的污泥常残留未降解的药物及其转化产物, 水产养殖中的药物还会通过未被食用的饵料直接进入到临近水域或沉降富集于底泥中, 这些药物及其转化产物在生物污泥和地表水底部沉积物中的显著积累可能是环境二次污染的来源[19, 20]. 被丢弃的过期或未使用的药物也是ATVs的一种暴露途径, 若采用填埋方式处理这些固体废弃物会导致这些药物通过填埋场的排水或者渗滤液重新进入环境[21].
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图 1 抗病毒药物（ATVs）的来源与污染途径 Fig. 1 Sources and contamination routes of antiviral drugs (ATVs) |
水环境中的ATVs浓度处于ng·L-1~μg·L-1的数量级[6], 其检测属于微量水平的分析. ATVs的环境监测主要包括采样、运输、储存、样品前处理、检测和定量, 其中样品前处理及仪器检测的条件在获得准确分析结果方面起着重要作用. 表 1总结了近年来水环境样品中ATVs常用的分析方法.
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表 1 水中抗病毒药物（ATVs）的分析方法1） Table 1 Analysis methods of antiviral drugs (ATVs) in water |
2.1 样品前处理技术
样品前处理过程主要包括提取、纯化和富集等步骤[37~39], 是仪器分析前消除复杂基质中干扰成分的关键. 处理过程操作不当易造成二次污染, 引入新的杂质, 影响分析的准确度和灵敏度. 水样中ATVs的前处理技术主要包括固相萃取（SPE）、悬浮液滴微萃取（SFODME）、中空纤维液相微萃取（HF-LPME）和冷冻干燥等（表 1）, 其中冷冻干燥区别于其他3种, 是一种在冷冻、真空条件下通过升华方式去除水分的前处理技术.
SPE基于固液分离原理, 具有有机溶剂使用量少、简单快速、分离效率高和重复性好等优点. 较多研究应用SPE提取净化ATVs, 其中Oasis HLB和Isolute ENV+固相萃取柱被广泛使用[24, 26, 27, 30, 32, 35]. 由于目标化合物理化性质（pKa和lg Kow等）的差异, 一种型号的SPE柱较难实现不同目标物均有很高的回收率. 基于此, Yao等[31]通过利用ENVI-Carb串联Oasis HLB小柱提取水样中9种ATVs, 提取效率
为40%~85%, 表明采用不同类型的SPE柱串联是一种较好的固相萃取方式.
相对于SPE, SFODME技术简单、快速、廉价且环保. Kannouma等[22]采用涡流辅助SFODME提取尼罗河中4种ATVs, 回收率在98%~102%之间, 并发现在液相微萃取中使用混合溶剂比单一萃取剂具有更高的提取效率.
HF-LPME技术通过固定在多孔中空纤维孔内的薄层有机溶剂将分析物从水样中提取出来, 其优势在于具有突出的样品净化功能, 小孔径能防止水样中的大分子和颗粒进入受体相, 减少交叉污染[33, 40]. Mlunguza等[33]的研究证明HF-LPME是从废水和地表水中有效分离以及预浓缩ATVs的方法.
为提取高极性分析物并且能同时富集选定的中性、阳离子和阴离子目标物, Boulard等[34]将SPE与冷冻干燥两种前处理技术进行比较, 发现SPE没有同时保留所有或大部分目标物, 而冷冻干燥对7种目标ATVs及转化产物的回收率在73%~120%之间.
此外, 也有研究采用直接进样的方法[15, 25, 29], 这可省去复杂的萃取步骤, 缩短分析时间, 减少溶剂的使用量以及人为操作的损失. 然而, 环境样品组成复杂, 直接进样可能会损坏分析柱或干扰电喷雾电离的效率, 在这种情况下, 应使用保护柱以防止损坏分析柱, 并考虑基质效应[15].
2.2 仪器分析方法作为精准定性和定量分析药物的首选, LC-MS/MS结合了HPLC或UPLC的分离能力和MS对带电离子的特异性测量, 具有较高的灵敏度和选择性, 已成为环境中ATVs残留分析的主要方法[41~43]. Prasse等[26]开发了一种SPE-HPLC-MS/MS的方法监测德国多条河流中ATVs的存在状况, 被监测的9种ATVs和1种活性代谢物的定量限（LOQ）为0.2~10 ng·L-1. Abafe等[35]通过RPLC-MS/MS分析了南非3个污水处理厂进出水中的13种ATVs, 检测限（LOD）和LOQ分别为2~20 ng·L-1和12~65 ng·L-1. Funke等[25]用LC-HRMS鉴定和定量了5种ATVs在地表水及污水生物处理过程中形成的转化产物, 地表水和污水的LOQ分别为5~20 ng·L-1和20~50 ng·L-1.
选择合适的色谱柱是在更短的时间内分析ATVs的关键步骤之一, 较常用的是C8和C18液相色谱柱[44, 45]. Wood等[32]发现12种ATVs在C8、PFP和C18色谱柱上的分离效果具有高度可比性, 但Agilent ZORBAX Eclipse XDB C8色谱柱分离的峰形最佳, 对于保留时间差最小的化合物分离度最高, 且适合在后期分析过程添加更多种类的目标化合物. 刘先军等[27]比较了10种ATVs在ACQUITY UPLC BEH C18、HSS T3及CORTECS C18色谱柱上的分离效果, 半数以上的ATVs在BEH C18柱上的响应和峰形较好, 并发现待分析物的理化性质与色谱柱的选择具有一定相关性.
亲水交互作用色谱（HILIC）是一种组分分离模式介于正相色谱和反相色谱之间的技术, 适用于分析环境水样中低至ng·L-1的强亲水性和强极性有机化合物, 可解决样品中多种强极性组分分离难的问题[46]. Boulard等[34]采用HILIC-MS/MS测定了污水处理厂出水、地表水、地下水和饮用水中阿巴卡韦（ABC）、阿昔洛韦（ACV）、恩曲他滨（EMT）、拉米夫定（3TC）及其主要转化产物, LOQ为1~200 ng·L-1. 但HILIC方法开发非常复杂, 必须严格控制流动相组成, 以确保重现性, 并且寻找最优色谱条件耗时较长.
ATVs由于挥发性较差, 很少使用气相色谱串联质谱法（GC-MS）测定. Schoeman等[36]运用气相色谱-飞行时间质谱（GC-TOFMS）监测了南非某污水处理厂的进水以及氯化处理前后水中的奈韦拉平（NVP）和依非韦伦（EFV）, LOD和LOQ分别为1.8~7.8 ng·L-1和6~25.9 ng·L-1, 表明GC-TOFMS可用于废水中NVP和EFV的测定. 此外, GC×GC的强色谱分辨率能高效分离目标化合物, 识别常规GC遗漏的次要化合物, 提高数据准确性[47]. GC×GC-TOFMS提供了对复杂基质中各种化合物进行非靶向分析的可能性, 已被用于量化水体中的PPCPs[40, 48]. 例如, Wooding等[15]应用此方法测定了南非地表水中10种内分泌干扰物（EDCs）和2种ATVs（NVP、EFV）. 但是GC和GC-MS需要对目标物进行衍生化处理, 操作过程相对繁琐、易引入杂质且重复性相对较差.
因水环境基质复杂, ATVs分析方法的开发和验证更加困难. 此外ATVs具有较宽的辛醇-水分配系数（Kow）和不同的解离常数（pKa）[5], 一次分析很难同时检测多种ATVs, 这导致分析精度和效率较差. 因此, 为了全面调查环境中各种ATVs的存在状况与分布特征, 筛选优先控制ATVs污染物, 迫切需要开发能够检测和量化不同环境基质中多种ATVs的LC-MS/MS分析方法.
3 水环境中抗病毒药物的存在 3.1 抗病毒药物的存在状况目前, 已在世界范围内的海洋、河流、湖泊、水库、废水、地下水和饮用水中检测到微量的ATVs, 并且在污泥以及沉积物中也检出了浓度相当的ATVs污染物[19, 42, 49~51]. 通过搜集文献, 整理分析发现污水处理厂是ATVs进入环境的最后一道屏障, 其进出水中ATVs的检出率和浓度相对较高, 浓度最高可达数千μg·L-1[51], 所以污水处理厂通常被认为是地表水中ATVs的主要来源[50, 51]. 地表水是污水排放的主要受纳水体, 也是直接污染的环境介质. ATVs在地表水中的消减受多种因素的影响, 如底物浓度和河流的水文地质条件、溶解性有机质或环境理化参数等[52], 但很难预测这些药物在实际水体中的消减速率[26]. 地表水中ATVs污染会进一步导致临近土壤以及地下水的大面积污染, 最终进入饮用水系统. 残留的ATVs通过食物链在生态系统中不断积累、富集和放大, 从而危害人类及其他生物健康[53, 54]. 与污水处理厂进出水和地表水相比, 目前地下水与饮用水中ATVs的检测数据较少, 已在南非Hartbeespoort大坝附近[42]和赞比亚Chunga地区[55]的地下水中发现NVP的存在, 德国饮用水[25]中检出3种ATVs羧基转化产物浓度为41~84 ng·L-1, 波兰自来水[56]中达卡他韦（DCV）的浓度最大值为169 ng·L-1, 南非Hartbeespoort大坝附近自来水[32]中检测到扎西他滨（DDC）和齐多夫定（ZDV）, 分别为8.4 ng·L-1和72.7 ng·L-1. 因此, 应重视相关水体中ATVs的污染问题, 特别是在污水处理设施不完善或检测技术落后的地区.
表 2总结了近20年来国内外水环境中ATVs的存在状况. 其中, 大多数是分析和评价病毒大流行后所使用的ATVs对水环境造成的污染情况, 在非洲一些国家和地区研究最多, 而欧洲和亚洲主要分布在德国、法国和中国、日本等, 挪威、芬兰以及俄罗斯等国家的研究较少. 此外, 国内针对ATVs的相关监测研究起步较晚, 主要集中于地表水环境, 目的是通过监测地表水中ATVs浓度, 分析其污染状况以及时空分布特征, 以此反映采样点周边产业与排污情况, 进一步追踪溯源[13, 57, 58]；而国外则多集中于各类水体, 如污水处理厂进出水、地表水和地下水, 旨在阐明ATVs及其代谢物在污水处理环节的转化过程, 并评估污水处理厂对自然水体中ATVs的污染贡献, 较国内更倾向于从“污染源→纳污水体”展开足迹式研究[19, 25, 30, 50, 59]. 污水处理厂是水环境污染的重要点源之一, 对其进出水以及周边纳污水体进行监测, 能够反映出污水处理工艺的去除效率, 同时也有助于厘清是否存在其他潜在污染源, 摸清污染源头才能进行合理的控制.
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表 2 国内外水环境中抗病毒药物（ATVs）的存在状况1） Table 2 Presence of antiviral drugs (ATVs) in aquatic environments at home and abroad |
根据收集的研究数据（表 2）, 发现检出率较高的ATVs有奥司他韦（OS）、奥司他韦羧酸盐（OC）、金刚烷胺（AMT）、ABC、3TC、ZDV、EFV和NVP. OS及其代谢物OC（nd~58 ng·L-1）是最早在河流中检测到的ATVs[60], 这可能是因为OC在污水处理厂中难以降解去除[61]. 德国里德河、鲁尔河、莱茵河以及埃姆舍尔河中有9种ATVs和1种代谢物检出, 其中OS和OC普遍存在[26]. 在流感暴发季节, 日本河水中的OS和OC浓度高达288 ng·L-1[62], 英国河流中OC为33~62 ng·L-1[63], 在韩国[23]和西班牙[64]OC也有检出, 而在中国珠江三角洲地区未检出OC的存在[13]. 虽然许多国家在家禽畜牧业生产中已明确禁止使用AMT, 但仍然存在非法使用的情况. AMT在中国包头黄河支流[65]、长江三角洲地区[58]和胶州湾[66]等地以及日本淀川[67]均有检出. ABC、3TC和ZDV在污水处理厂可被有效去除, 去除率均大于90%[35]. 中国广州[68]和德国科布伦茨[25]的污水处理厂进出水检出了这3种ATVs, 但出水浓度远低于进水浓度. Aminot等[50]检测到这3种药物在法国波尔多1条河流和污水处理厂出水中浓度范围分别为nd~33 ng·L-1和6.5~191 ng·L-1, 其中3TC检出浓度最高. EFV和NVP在目前采用的各种污水处理技术中去除效率较低, 中国广州市污水处理厂进出水中EFV和NVP检测浓度高达数千ng·L-1[68]. Rimayi等[42]在南非Hartbeespoort大坝采集的所有水样中都检测到了EFV和NVP, 浓度范围为2~191 ng·L-1. NVP在中国[27]、肯尼亚[49, 69]、赞比亚[70]、西班牙[64]、法国[50]和芬兰[24]等国家的部分水环境中也有检出, 说明其在水体中持久存在, 在环境监测中应优先考虑.
3.2 抗病毒药物的分布特征环境水体中ATVs的分布在很大程度上受疾病的季节性、ATVs的使用量以及环境因素的影响. Peng等[13]分析了珠江及其支流中7种ATVs浓度的季节变化, 发现ACV的浓度最大值和平均值在冬季最高（分别为113 ng·L-1和54 ng·L-1）. 冬季人体免疫力往往较低, 是流感发生的高峰期, 在寒冷地区, 病毒感染病例和ATVs的使用量增加. Azuma等[67]在2015年11月~2016年6月（包括2~3月的流感季节）监测了日本Yodo河中ATVs的季节变化, 结果表明在流感季节前, 河水中未检测到OS、OC、帕拉米韦（PER）和扎那米韦（ZAN）；然而随着流感患者数量的增加, ATVs的浓度以ng·L-1同步增加；流感结束后, ATVs的浓度迅速下降至无法检出. 相似地, 拉尼米韦（LAN）、辛酸拉尼米韦（LANO）和法匹拉韦（FAV）只能在流感季节检测到. 可见, 疾病的季节性变化会影响ATVs在水环境中的分布.
降水、河流的流量和流速、阳光穿透率、温度以及生物活动等环境因素会随着季节变化显著变化, 其中降水稀释效应被认为是影响河流季节变化的最重要因素[73]. 南非Hartbeespoort大坝附近的河流中NVP和EFV的浓度呈现春季 > 冬季 > 秋季 > 夏季的变化规律, 在夏季以最低浓度存在可能是强降雨稀释造成的[42]. 而NVP作为地下水中最丰富的ATV, 在4个季节的浓度相当稳定, 分别为8、10、13和13 ng·L-1, 相对标准偏差仅为2%[42]. 可见, 不同类型水体中ATVs的季节变化有所差异.
在同一水域不同介质间ATVs的分配也不一致. Aminot等[50]通过监测法国波尔多北郊一条河流的水相、悬浮物和沉积物中ATVs的存在状况, 发现利托那韦（RTV）检出率最高, 其含量呈现悬浮物中 > 水相中 > 沉积物中, 这可能与RTV具有较强的疏水性有关.
此外, 不同国家和地区的水环境中ATVs的存在也具有显著差异, 没有特定的规律可循, 这归因于各地经济发展水平、医疗需求、地理位置以及流行病发生率的不同[6]. 根据已有的研究（表 2）, 发现非洲一些国家水环境中ATVs含量比中国、日本等亚洲国家以及德国、法国、英国等欧洲国家高出几十甚至几百个数量级, 这可能是非洲地区水资源短缺、污水处理设施不完善和艾滋病流行率高等原因造成的.
综上可知, 水环境中ATVs具有一定的分布规律, 其时空分布状况存在显著差异. 目前, 仅有少部分国家监测了水环境中ATVs的存在状况. 为了更准确地理解水环境中ATVs的时空分布规律, 仍需加大调查监测力度, 分季节、分区域长期开展ATVs的分布特征研究, 更要深入探究人文活动、水文条件变化及水体物化特性（pH、有机质含量等）对其分布的影响与作用机制.
4 水环境中抗病毒药物的环境行为ATVs类污染物可在水、悬浮物、沉积物和生物等不同介质间发生迁移转化, 深入了解这类污染物的环境行为, 对开展ATVs污染防治和风险防控具有重要意义.
4.1 吸附ATVs在河流沉积物或污泥等复杂基质上的吸附机制尚未被完全阐明, 这对其环境行为的研究或生态风险的准确预测具有一定的限制. 迄今为止, 仅有少数研究报道了水环境固相基质对它们的吸附. Xu等[74]研究发现6种COVID-19相关ATVs在太湖贡湖湾沉积物上的主要吸附机制可能包括疏水分配、范德华力、阳离子交换、表面络合、静电相互作用和氢键作用. 而Azuma等[67]研究发现河流沉积物对OS、OC、ZAN、FAV、LAN、LANO、PER和AMT的吸附量可忽略不计, 这是由于这些ATVs的lg Kow在-7.1 ~ 2.7之间, lg Kow < 2.5时被固相基质吸附能力低[75, 76]. 沉积物本身的性质也会影响ATVs的吸附, 如颗粒大小和类型、酸碱度、阳离子强度和有机质含量等. 细颗粒沉积物粘土含量较高, 与粗砂粒沉积物相比具有更好的有机污染物吸附特性. Rimayi等[42]通过实验解释了这一现象, 还发现有机碳含量高的沉积物具有较大的污染物吸附能力. 并且, 有研究表明, 相对于颗粒类型, 有机碳含量对沉积物吸附量影响较大[77]. 此外, 水相pH、阳离子强度和温度的升高会减弱沉积物对ATVs的吸附能力[74].
由于污水污泥（SSLs）组成成分和ATVs结构的差异, 大部分ATVs在SSLs中的吸附和解吸行为复杂. Krasucka等[78]研究表明, 波兰3个污水处理厂产生的SSLs对RTV和洛匹那韦（LPV）具有很高的吸附能力, Kd在2 076~3 449 L·kg-1之间, 但2种药物共存时会降低SSLs的吸附能力, Kd在1 903~2 731 L·kg-1范围内[图 2（a）], 这是由于ATVs对SSLs中吸附活性位点相互竞争造成的. 从图 2（b）可以看出RTV和LPV从所有SSLs中的解吸率都低于15%, 且RTV比LPV高出2%~5%, 表明RTV与SSLs的结合能力弱于LPV. 这一研究证实了SSLs对ATVs（lg Kow > 2.5）的高吸附能力以及ATVs-SSLs结合的持久性. 可见这些ATVs一旦以ATVs-SSLs结合的形式进入环境会长期存在, 对生态系统产生不利影响. 因此, 有必要进一步研究ATVs-SSLs结合在模拟和真实环境中（尤其是土壤中）的归宿及其对生物的影响；并明确ATVs在不同类型SSLs上的吸附机制, 制定策略以应对其可能产生的负面影响.
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改自文献[78]；Ⅰ为克拉科夫Płaszów污水处理厂, Ⅱ为华沙Czajka污水处理厂, Ⅲ为卢布林Hajdów污水处理厂 图 2 3种污水污泥中相同浓度（6 mg·L-1）的利托那韦（RTV）和洛匹那韦（LPV）的分配系数（Kd）与解吸率 Fig. 2 Distribution coefficients (Kd) and desorption rates of Ritonavir (RTV) and Lopinavir (LPV) |
ATVs在水环境和污水处理过程中的生物降解依赖于酶催化反应[79, 80]. Azuma等[67]研究发现抗流感药物之间的生物降解性具有明显差异, 例如, 在日本淀川流域中LANO和OS可被生物有效降解, 半减期分别为0.5~2 d和112~139 d, 而OC、ZAN、FAV、PER和AMT难以被生物降解. Liu等[81]推测了活性污泥中利巴韦林（RBV）可能的生物降解途径, 在核苷酶作用下RBV首先分解为三唑环（TCONH2）和含氧五元杂环（图 3）. TCONH2再通过酰胺水解反应生成三唑羧酸（TCOOH）[82, 83], 与哺乳动物体内降解过程一致, 而含氧五元杂环可能是戊糖衍生物, 在脱氢酶、加氧酶和异构酶的作用下可生成草酸盐和其他物质, 但这一路径的产物不明确.
光降解是ATVs在表层水体中重要的消减途径, 主要包括直接光解、间接光解和自敏化光解[6]. ATVs因理化性质的差异, 其光解途径与速率快慢大不相同. 徐法浩[84]研究发现在模拟太阳光照射下, 磷酸氯喹（CHQ）和ABD在发生直接光解的同时也存在活性氧物种参与的自敏化光解. Zhou等[85]通过光解实验发现自然水体中ZDV以直接光解为主, 而ACV和3TC以间接光解为主, 3种ATVs光解都能生成胸腺嘧啶和呋喃类产物. FAV和LAN可通过光降解迅速消失（半减期分别为1和8 h）[67], 而ZAN在地表水中的光降解缓慢[86]. ATVs的光解速率还会受到河流、近海等天然水体中溶解性有机质（DOM）以及不同离子的影响[3, 85, 87]. 在淡水中, HCO3 -对ACV的光解具有促进作用；NO3 -通过产生·OH促进ZDV、ACV和3TC的光解；DOM也可促进ACV和3TC的光解, 但通过光屏蔽、静态和动态淬灭作用抑制了ZDV的光解；在海水中, 卤素离子（Cl-和Br-）对ACV的光解无明显影响, 对ZDV和3TC的光解分别表现为抑制和促进作用[88]. 一般来说, 光降解产物比母体ATVs更能抵抗进一步的光降解. Gonçalves等[64]在监测西班牙埃布罗河时发现了OE及其光降解产物OC、TP330和TP312, 在太阳光辐照下OE的光解半减期约为15 d, 而OC约为150 d（图 4）. Bartels等[89]研究表明, 可通过生物降解和间接光解结合的方式去除河水中的OC. 此外, 添加5%的河流沉积物会加快OC的降解[11]. 可见, ATVs的光降解复杂, 且受多种共存物质的影响. 因此需要综合考虑污水和天然水体中复杂组分对ATVs光化学转化的影响以及多种降解途径的复合作用.
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改自文献[64]；转化产物标记为TPn, n表示相对分子质量 图 4 奥司他韦酯（OE）的光降解途径及产物 Fig. 4 Photodegradation pathways and products of oseltamivir ester (OE) |
水解也可以促进ATVs的转化, 目前有关水环境中ATVs水解机制的研究鲜有报道. 大部分ATVs的分子量较高, 并且其酮基团上的羰基氧能与水分子形成氢键, 使大多数ATVs易溶于水. 在一般的情况下, 酯类以及含有酰胺和苷键的ATVs容易发生水解反应[90], 其在水环境中的水解及降解产物是否会引发环境风险需要纳入未来研究的考虑范围内.
生物降解、光降解和水解等转化行为会降低水环境中ATVs的浓度, 并导致这些化合物的消减或部分矿化. 但ATVs在降解过程中不是直接矿化, 而是转化为某些中间产物, 其生物毒性也会发生相应的变化[91]. 例如, ABC和ZDV的某些光解产物毒性高于母体, 而司他夫定（D4T）、EMT和3TC的光解产物毒性低于母体[3]. 鉴于ATVs已成为一类重要的新污染物, 因此有必要阐明其在环境介质中的转化产物, 并揭示ATVs的光修饰毒性和光敏化毒性.
4.3 生物积累水环境中残留的ATVs及其转化产物可通过表皮穿透或食物链等方式进入水生生物体内, 在肌肉组织中积累. ATVs的生物蓄积性与其暴露环境中的浓度直接相关, 这些微污染物在水体中的浓度可能会随着时间的推移而升高, 生物积累量也逐渐增加[54]. Fernández等[54, 92]研究表明, 蝌蚪（Rhinella arenarum）短期暴露在4种抗逆转录病毒药物（ARVs）的亚致死浓度和环境相关浓度下, 其体内的ARVs会发生生物积累, ARVs的浓度越高, 积累量越高. Swanepoel等[93]在非洲鲶鱼（Clarias gariepinus）血液中检测到ρ（ARVs）范围在27~135 ng·L-1之间, 这使得更高营养级的生物（如食鱼鸟类）体内含有更高浓度的ARVs. Mlunguza等[33]研究发现在纳污水体中, 水葫芦中替诺福韦酯（TDF）、EMT和EFV的生物浓缩系数远高于1, 且3种ARVs在不同部位（根、茎和叶）的累积情况不同, 主要富集在根部. 可见水生植物能在受污染的水体中积累ATVs污染物. 换言之, 植物可能在水污染修复中发挥重要作用. Akenga等[94]通过水培实验观察到3TC、NVP、EFV和OS以不同浓度积累在生菜（Lactuca sativa）的根和叶中. 动植物体内积累的ATVs可以随着食物链传递到人体中, 长期摄入会对人体健康造成潜在危害.
5 水环境中抗病毒药物残留的危害及风险评估 5.1 抗病毒药物的危害ATVs的逐渐释放和长期暴露或与其他药物共存会影响水生生物以及人类的生命健康[95]. 一些ATVs具有高度生物活性, 它们可能会对非目标生物产生负面影响[4]. 水环境中残留的ATVs可持续存在, 具有一定的生态毒性效应, 已被认为是最具危害性的药物之一[96]. 例如, 一定浓度的EFV（10.3 ng·L-1）和NVP（1.48 μg·L-1）可导致罗非鱼（Oreochromis mossambicus）的肝脏组织学损伤, 例如脂肪变性、直接坏死、肝细胞凋亡和空泡化[97, 98]. NVP和抗生素在水中的共存会导致罗非鱼生殖功能受损[99]. 3TC（4.0 μg·mL-1）、D4T（1.0 μg·mL-1）、ZDV（1.0 μg·mL-1）和NVP（0.5 μg·mL-1）通过增加谷胱甘肽-S-转移酶的活性诱导蝌蚪（Rhinella arenarum）的氧化应激损伤[54]. 地拉韦定（DLV）、茚地那韦（IDV）、恩替卡韦（ETV）、NVP、DDC、ABC、EMT、ZDV、D4T和3TC对小鼠具有致癌作用[3, 100]. ATVs长期暴露对人类健康造成的不良影响包括免疫力降低、过敏反应、神经毒性和器官病变等[16, 101].
此外, 环境水域中ATVs的存在可能会导致特定野生动物体内产生ATVs抗性病毒株[102]. 当动物宿主不断摄入高浓度ATVs及其代谢物时, 体内的病毒可能会通过快速突变产生抗药性. 值得注意的是, 病毒长期接触ATVs, 基因组会发生变化, 也会对药物产生耐药性[63, 102, 103].
5.2 抗病毒药物的风险评估目前, 尽管有关水体中ATVs的风险评估研究较少且尚未成熟, 但仍可以从仅有的数据中看出ATVs的生态和人类健康风险. 环境水体中污染物的生态风险常用风险商法评估, 基于水生生物的毒性数据可计算风险商值（risk quotient, RQ）, 其中毒性数据是根据准确性、相关性和可靠性的原则从生态毒理学数据库中收集的. 计算公式如下：
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(1) |
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(2) |
式中, MEC为实测环境浓度, µg·L-1；PNEC为每种化学物质对水生生物的预测无效应浓度, µg·L-1；RQsum为联合毒性风险商, 可通过简单的叠加模型（CA）计算.
根据得出的RQ可以评估每种污染物对水生生物的风险, RQ分为4个等级：无（0 ≤ RQ < 0.01）、低（0.01 ≤ RQ < 0.1）、中（0.1 ≤ RQ < 1.0）和高（RQ ≥ 1.0）[104]. Ngumba等[55]采用风险商法对肯尼亚内罗毕河流域中的ZDV、3TC和NVP进行了风险评估, 发现ZDV对藻类表现出高生态风险, NVP对藻类、鱼类和水蚤具有高生态风险. Almeida等[105]研究表明EFV对网纹溞（Ceriodaphnia dubia）和近头状尖胞藻（Raphidocelis subcapitata）两个物种的RQ都大于1.0, 表现出高生态风险. Cid等[17]研究发现阿扎那韦（ATV）、EFV和NVP对巴西桑托斯湾水域中的藻类、甲壳类动物、鱼类以及棘皮动物有潜在风险. Omotola等[106]通过不同生物测定方法, 评估发现环境中残留的3TC对不同营养级的动植物具有生态风险. Kuroda等[10]利用定量构效关系（QSAR）模型确定了COVID-19大流行期间10种ATVs与其代谢产物在环境水域中产生的生态毒理学效应, 其中T705M1、LPV及其4种代谢产物、阿比多尔（UFV）的残留可能会对受纳水体造成较高的生态毒理学风险（图 5）. Kumari等[107]评估了5种治疗COVID-19感染药物LPV、RTV、CHQ、RBV和雷帕霉素（RAP）暴露的生态风险, LPV、RTV和CHQ对藻类、水蚤和鱼类均构成高风险. 从图 6可以看出藻类是对ATVs最敏感的物种, 而且同一种ATVs对不同受试物种表现出不同的风险.
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改自文献[10]；WWTPs为污水处理厂 图 5 抗病毒药物（ATVs）及其代谢物在不同水体中的风险商（RQ） Fig. 5 Risk quotient of antiviral drugs (ATVs) and their metabolites in different waters |
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改自文献[107] 图 6 4种抗病毒药物（ATVs）和1种抗生素对绿藻、水蚤和鱼的风险商（RQ） Fig. 6 Risk quotient of four antiviral drugs (ATVs) and an antibiotic in green algae, daphnia, and fishes |
综上可知, 即使浓度很低的ATVs也会对水生生物构成一定的生态风险, 并可能通过食物链传递对人体自身及其后代构成潜在的健康风险. 单个ATVs存在的健康风险常用危害商（hazard quotient, HQ）表示, 联合ATVs的危害指数（hazard index, HI）可由单个ATVs的HQ值求和所得[106, 108], 计算公式如下：
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(3) |
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(4) |
式中, HI为危害指数, 表示ATVs的累积健康风险. 当HQ < 1时, 表明ATVs对人体健康造成的风险可忽略不计, 当HQ > 1时, 表明ATVs对人体健康造成风险. Kumar等[95]评估了5种治疗COVID-19感染药物（LPV、RTV、RBV、CHQ和RAP）暴露的人类健康风险, 结果表明, 同时食用受污染的地表水和鱼会造成重大风险, 单个药物的HQ在11.83~337.68之间, 药物两两共存的HI在1.20~295.42之间. 虽然目前仅有少量研究表明水环境中ATVs的存在会危害人体健康, 但其风险不容忽视, 应定期监测水环境中的ATVs类污染物, 科学评估其环境风险, 精准识别环境风险较大的ATVs, 针对其产生环境风险的主要环节, 采取合理的管控措施.
6 展望（1）我国针对水环境中ATVs的监测研究较少且主要集中在东南地区, 且大多数为实验室检测研究. 为了解我国水环境ATVs污染现状与时空分布规律, 对这些污染物的环境行为和风险进行深入研究, 亟需开发ATVs母体及其转化产物的高灵敏高精度的分析方法, 分季节、分区域长期监测环境多介质中的残留浓度. 进一步, 由于ATVs吸附、降解等环境行为复杂, 有必要结合多介质逸度模型、SWAT、EFDC等模型探索ATVs在受纳水体内的动态迁移过程以及归趋, 预测各环境介质中ATVs的转化形式与赋存形态, 并进一步认识其对生态系统的影响.
（2）水环境中ATVs的生态和人类健康风险尚未被完全阐明. 鉴于ATVs的生物蓄积性、生物毒性以及风险隐蔽性, 有必要深入研究此类污染物的生物效应与危害机制、食物链安全和健康风险. 通过识别出危害较大的ATVs污染物, 预测其对生物体的暴露水平, 进而判别其对生态环境造成的风险程度, 筛选优先控制ATVs污染物清单加以防治, 降低环境风险. 其中, 在毒理学研究中, 对于急慢性毒性试验中受试物种的选择, 应着重考虑与人类食物链的联系.
（3）污水处理厂是ATVs及其转化产物的主要储存库, 活性炭吸附、臭氧氧化、光催化、电化学高级氧化工艺、活性污泥法和膜生物反应器等处理技术已用于去除废水中的ATVs[5, 109, 110]. 现有的技术多集中于对单个或少数ATVs的去除, 并且去除效果不佳, 处理过程还受多种因素的影响, 如环境因素和工艺操作条件, 以及ATVs的分子结构与理化特性（如挥发性、水溶性、吸附能力、可生物降解性）等. 因此, 开发高效降解技术势在必行, 应通过优化现有污水处理技术, 使用新技术或升级原有技术, 实现从源头控制ATVs污染.
7 结论中国高度重视新污染物. 当前, ATVs被大量使用, 通过各种途径排放到水环境中, 已成为一类新污染物. 本文通过收集全球不同区域水体中ATVs的数据, 对其污染途径、分析方法、环境存在、行为与风险进行了总结, 对比了水中ATVs常用的前处理和仪器分析方法, 重点探讨了其在地表水环境中的污染现状、分布特征与迁移转化行为, 评述了其对环境水域生态和人类健康的潜在风险. 水环境中ATVs的分布因季节、地区、水体类型和介质而异, 可在水、悬浮物、沉积物和生物等不同介质间发生吸附、降解、生物积累等环境行为, 并对水生生物以及人类产生危害和风险. ATVs类新污染物的研究方兴未艾, 未来可从高灵敏分析、生态和人类健康风险、高效降解技术等方面开展深入研究.
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