2024, Vol. 45
, HUANG Zheng , ZHAO Jian-liang
, HE Liang-ying , LIU You-sheng , HU Li-xin , SHI Yi-jing , YING Guang-guo
抗生素广泛应用于人类和动物疾病的预防与治疗.全球范围内, 2000~2015年抗生素总消费量累计达到423亿限定日剂量[1].中国是世界上最大的抗生素生产、消费和出口国, 2013年中国抗生素总产量为24.8万t, 其中出口为8.8万t, 而进口仅为0.06万t[2].因此, 2013年中国抗生素使用量约为16万t, 主要用于人体疾病治疗和养殖业动物的促生长、疾病预防与治疗.大量抗生素使用后通过城镇生活污水、养殖废水、农业灌溉、施肥和固体废物处置等途径进入自然环境中[3~7], 在地表水、土壤、沉积物、植物和生物体内累积, 对生态系统造成一定的影响.在我国, 河流中普遍检测到多种抗生素[8], 中国七大流域地表水中约有70种抗生素被检出, 土霉素的最高浓度可达360 µg·L-1[9].水体中的抗生素可进一步向沉积物中迁移, 如珠江口沉积物检测到诺氟沙星（norfloxacin）和脱水红霉素（erythromycin-H2O）等多种抗生素[10].
城镇污水处理厂排水、养殖废水是流域环境中抗生素的重要来源, 国内外学者在城镇污水处理厂和养殖场粪污处理设施中抗生素的环境行为方面已开展大量研究[11~14].制药厂作为抗生素生产企业, 其生产废水中往往含有高浓度抗生素.例如, Li等[15]在处理氧四环素（oxytetracycline, OTC）生产废水的污水处理车间出水中, 检测出ρ（OTC）仍高达（19.5±2.9）mg·L-1.因此, 制药废水中残留抗生素亦是地表水抗生素的重要来源.与此同时, 制药厂抗生素可能通过污水渗漏或运输等途径进入制药厂场地及周边土壤和地下水中.然而, 目前对于制药厂场地各环境介质中抗生素的污染特征仍知之甚少.本研究通过系统采集抗生素典型制药厂污水处理设施中的水样、场地内外土壤和地下水等环境样品, 分析表层土壤、土壤柱、污水处理工艺各工段废水及地下水中抗生素的浓度水平, 揭示其分布特征和生态风险, 以期为抗生素制药厂场地的污染控制提供依据.
1 材料与方法 1.1 仪器与试剂在本课题组已有50种抗生素分析方法的基础上[16], 新增了37种, 共87种抗生素, 包括：氟喹诺酮类（fluroquinolones, FQs）共14种、磺胺类（sulfanamides, SAs）共18种、四环素类（tetracyclines, TCs）及其代谢物共16种、大环内酯类（macrolides, MLs）共13种、β-内酰胺类共18种和其他共8种, 具体清单如表 1所示.其中, 泰乐菌素、红霉素和罗红霉素均购自Sigma-Aldrich（美国）, 脱水红霉素为本实验室自制, 其他标准品均购自Dr. Ehrenstorfer GmbH公司（德国）.在甲醇（HPLC级）中制备100 mg·L-1的标准抗生素母液, 并在-20℃保存.配制不同浓度的工作溶液, 用于后续化学分析.
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表 1 目标抗生素的种类及其缩写1） Table 1 Types of targeted antibiotics and their abbreviations |
内标：甲氯环素购置于Sigma-Aldrich公司（美国）；磺胺甲基嘧啶-D4和氯霉素-D5购置于Dr. Ehrenstorfer GmbH公司（德国）；磺胺甲唑-D4、红霉素-13C-D3、噻苯咪唑-D4、环丙沙星-D8、甲氧苄啶-D3 和林可霉素-D3购置于Toronto Research Chemicals（加拿大）；磺胺二甲嘧啶-13C6购置于Cambridge Isotope Laboratories（美国）.
HPLC级甲醇和乙腈均购于德国Merck公司；甲酸购于美国Tedia公司；Na4EDTA、柠檬酸和柠檬酸钠为分析纯, 购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司；HLB柱（6 mL/200 mg和6 mL/500 mg）购置于美国Waters公司；强阴离子交换柱（SAX, 6 mL/500 mg）购于美国Agilent公司；玻璃纤维滤膜（GF/F, 孔径0.7 µm）购置于英国Whatman公司.
1.2 样品采集本研究于2021年4月采集南方某典型制药厂场地多种类型的环境样品, 包括：表层土壤样品35个、土壤柱样品7根（每根土壤柱总长1 m, 平均分为5层）、废水处理工艺各工段水样6个和地下水3个；于2021年5月采集北方某典型制药厂场地及周边的环境样品, 包括：表层土壤样品10个、土壤柱样品4根、工艺水2个、地下水1个和药渣2个.采样过程参照《土壤环境监测技术规范》（HJ/T 166-2004）等标准以梅花点法采集土壤和地下水等混合样品.采样点示意如图 1和图 2所示.
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图 1 南方典型制药厂场地区域采样点分布 Fig. 1 Study area and the distribution of sampling sites of a typical southern pharmaceutical factory |
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图 2 北方典型制药厂场地区域采样点分布 Fig. 2 Study area and the distribution of sampling sites of a typical northern pharmaceutical factory |
土壤、药渣样品提取：将采集的土样置于-20℃冷冻干燥, 然后研磨过60目筛网, 每个样品称取2 g土样（0.2 g药渣）于塑料离心管中, 加入抗生素内标（100 ng·个-1）于黑暗条件下静置过夜, 提取过程依次加入10 mL柠檬酸缓冲液（pH=3）和10 mL乙腈, 涡旋1 min, 超声15 min, 在室温下以3 000 r·min-1离心10 min, 转移上清液至圆底烧瓶中.重复上述提取步骤3次.合并的提取液于55℃下旋转蒸发4 min.向旋蒸后的水相中加入约0.2 g Na4EDTA, 并加入200 mL超纯水, 混匀.依次用10 mL甲醇和10 mL超纯水活化SAX-HLB串联柱后, 以5 mL·min-1的流速加载样品；样品加载完毕后, 真空条件下抽干约30 min, 抽干后用10 mL甲醇洗脱, 然后在温和氮气流下将洗脱液吹脱至近干, 并用1 mL Merck甲醇定容, 过0.22 µm有机尼龙滤膜, 贮存于棕色进样小瓶中, 低温保存待测.
水样提取：水样前处理参考本课题组已建立的分析方法[16~18], 简要步骤如下：在水样中加入100 ng·L-1内标, 经HLB（6 mL/500 mg）小柱提取富集, 以5 mL甲醇、4 mL乙酸乙酯和3 mL二氯甲烷先后洗脱HLB小柱, 洗脱液氮吹及后续步骤同土壤提取一致.
1.4 仪器分析条件使用超高液相色谱ACQUITY UPLC串联三重四极杆质谱联用仪Xevo TQ-S（UPLC-MS/MS, Waters, USA）, 采用电喷雾电离（ESI）源, 在多反应监测（multipie reaction monitoring, MRM）模式下分析87种抗生素.采用ACQUITY UPLC BEH-C18色谱柱（2.1 × 50 mm, 1.7 µm）同时在色谱柱前端连接在线过滤器.
色谱条件：流动相为水相A和有机相B, 分别为含0.1%甲酸的超纯水（体积分数）和纯甲醇组成, 选择梯度洗脱程序见表 2.柱温设定为40 ℃, 流速为0.3 mL·min-1.最终进样体积为5 µL.
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表 2 梯度洗脱程序1） Table 2 Program of gradient elution |
质谱分析：在ESI源正、负离子模式下测定抗生素.离子源温度为150℃, 脱溶剂温度为500℃, 脱溶剂气流速为1 100 L·h-1, 雾化气压力为700 kPa, 毛细管电压为2.5 kV, 干燥气为氮气.
1.5 质量控制采用内标法校正固相萃取引起的目标化合物损失.在采样及分析过程中, 遵循质量保证/质量控制体系, 设置实验室空白样品、溶剂空白和加标样品、基质空白和加标样品.每个样品3个平行.在空白样品中未检测到目标化合物.用初始流动相配制抗生素混合液的标准曲线, 决定系数R2均大于0.99.各目标化合物的加标回收率为50%~150%、检出限（LOD）和定量限（LOQ）分别为0.009~4.47 ng·L-1和0.029~14.9 ng·L-1.测得的数值如低于LOQ但高于检出限, 则以1/2 LOQ来计.
1.6 生态风险评估本研究采用风险商值法（risk quotient, RQ）对土壤中检测到的26种抗生素进行生态风险评估.
基于欧盟技术指导文件《化合物的风险评价方法》（TDG）[19], RQ值可通过以下公式计算得出：
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(1) |
式中, MEC为化合物在土壤中的实测含量, µg·kg-1；PNEC为化合物在土壤中的预测无效应含量, µg·kg-1, 通过陆生生态毒性数据推导.
对于土壤毒性数据缺失的化合物, 采用公式（2）[20]将水中的PNECwater转换成土壤中的PNECsoil值：
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(2) |
式中, PNECsoil和PNECwater分别为土壤和水环境中预测无效应含量, µg·kg-1和µg·L-1, 其中PNECwater值通过急性慢性毒理学实验数据, 并结合美国环保署EPA EXTOX数据得出, Kd为土壤-水的分配系数, L∙kg-1.
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(3) |
式中, LC50和EC50为半致死浓度和半效应浓度, mg∙L-1.对于没有水生毒性数据的化合物, 使用ECOSAR模型预测化合物对鱼类、水蚤和藻类毒性数据[21].不同抗生素对于物种的毒性数据不同, 相关毒性数据见表 3.AF为评价因子, 根据TGD, 当只有短期毒性数据（LC50或EC50）可用时, PNEC的计算方法为LC50（或EC50）除以评估因子1 000[19].获得1个、2个或3个营养水平的长期无观测效应浓度值, 则评估因子为100、50或10.
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表 3 不同抗生素的毒理数据1） Table 3 Toxicological data of different antibiotics |
2 结果与讨论 2.1 土壤中抗生素的污染特征 2.1.1 南、北方典型制药厂表层土中抗生素的污染特征
在87种抗生素中, 南、北方两个典型制药厂表层土样品中共检出28种抗生素, 其中包括6种FQs、7种MLs类、5种SAs类、3种TCs类及其3种对应代谢物和4种其他（others）抗生素, 5类抗生素的总含量水平均在ng·g-1级别.总体含量检出情况为：TCs（668 ng·g-1） > others（419 ng·g-1） > FQs（324 ng·g-1） > SAs（106 ng·g-1） > MLs（5.72 ng·g-1）.其中单种抗生素检出最高值含量是CTC, 其含量范围为 < LOD~264 ng·g-1.在采集的表层土样品中93.3% 检出抗生素的存在.在同一采样点中检出多种不同抗生素, 北方典型制药厂S9点位抗生素总含量最高可达400 ng·g-1.
在南方制药厂表层土中[图 3（a）], FQs类物质的总含量在所有点位中的最大值达到89.2 ng·g-1, 也是各点位中主要存在的污染物, FQs的总含量在S6和S14点位含量最高, 分别对应于抗生素成品存放区间及制药车间区域, 表明表层土中的抗生素含量与该厂抗生素的生产车间与储存位置存在一定的联系.MLs类抗生素总含量水平较低, 最高点位总含量为17.5 ng·g-1.各类抗生素总含量水平依次为：FQs类 > SAs类 > MLs类.
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图 3 抗生素在南、北方某典型制药厂表层土样品中的分布特征 Fig. 3 Distribution characteristics of antibiotics in surface soils from typical pharmaceutical factories in South and North China |
在北方某典型制药厂场地内表层土抗生素总含量远高于场外表层土[图 3（b）], 其中厂内表层土含量最高的点（S9）位于药厂的生产车间, 其抗生素总含量可达到400 ng·g-1.采集于危废库附近的表层土, 抗生素总含量水平远高于采集于厂内办公区表层土, 其抗生素总含量最高可相差8倍, 表明厂内抗生素高污染点一般位于制药车间以及成品储存区, 说明厂区内抗生素运输可能导致抗生素污染厂内土壤.
2.1.2 南、北方某典型制药厂土壤柱中的抗生素检出情况在南、北方某典型制药厂土壤柱样品中检出17种抗生素, 其中包括4种FQs、2种MLs类、3种SAs类、3种TCs类及其3种对应代谢物和2种其他类.
在南方某典型制药厂土壤柱中, 检出抗生素种类的数量远低于表层土[图 4（a）], 仅检测到两种抗生素, 其中SMX在土壤柱的40~60 cm处含量达到78.0 ng·g-1, 是0~20 cm处含量的10倍, 王悦[31]通过土壤淋溶等实验发现SMX属于高淋溶迁移性物质, 容易通过雨水冲刷、淋溶和渗滤等作用迁移至深层土壤, 说明SMX具有向深层土壤递增的趋势.
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图 4 抗生素在南、北方某典型制药厂土壤柱样品中的分布特征 Fig. 4 Distribution characteristics of antibiotics in soil column samples from typical pharmaceutical factories in South and North China |
在北方某典型制药厂中, 土壤柱均在厂外采集, 共检出15种抗生素.由图 4（b）可看出, 不同采样点的土壤柱抗生素含量存在差异, C6（仓库外） > C5、C4（污水处理厂外） > C2（办公区外）.同时, 在不同土壤深度都检测到了抗生素, 在Wu等[32]研究中不同深度土壤剖面也检出多种抗生素的存在.表明土壤中的抗生素会受天气条件（如降雨）和土壤环境等因素向深层土壤迁移.该厂主要生产头孢类抗生素, 由于β-内酰胺类抗生素易水解[33]导致在该厂中并未检出头孢类抗生素, 但其制药中间体D-山梨醇在表层土和土壤柱中高频率检出, 检出率分别为72.7%和100%, 抗生素中间体广泛存在于该场地中, 对土壤环境存在潜在危害的风险.
2.1.3 南方、北方某典型制药厂土壤抗生素检出情况的异同南、北方某典型制药厂均受到多种不同种类抗生素的污染（图 5）.其他类在南、北方某典型制药厂中占比分别是34.1%, 15.8%.南方某典型制药厂中占比最大的类别主要是其他类抗生素, 以TMP为主, 该物质作为磺胺增效剂使用, 在该厂检出物质中磺胺类占比较大为18.9%.在北方某典型制药厂中其他类别则以头孢中间体D-S为主, 与该厂实际生产情况相吻合, Senta等[34]研究中也在制药废水及其受纳河流中检出多种AZM的中间体, 浓度高达mg·g-1.说明药厂的生产活动对环境中的抗生素种类存在影响.TCs类是北方某典型制药厂中最大成分占53.1%, 其中多种TCs及其对应的代谢产物被检出, Chen等[35]对畜禽等场地研究中也检出多种TCs及其代谢物.而在南方某典型制药厂占比最低仅为6.3%, 只检测到一种四环素类及其对应代谢物.这可能与环境中微生物的组成有关[36].
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图 5 在南、北方某典型制药厂土壤样品中的抗生素种类 Fig. 5 Types of antibiotics in soil samples of a typical pharmaceutical factory in the south and north |
值得注意的是, 南、北某典型制药厂均检出多种不在生产清单中的抗生素如TMP和CTC, 表明制药厂存在多种污染来源.如空气、降雨和人类活动等途径[37, 38].同时, 南、北某典型制药厂主要生产成分MLs类检出占比低, 分别占9.7%和1.7%, β-内酰胺类含有不稳定的β-内酰胺环, 在有水存在条件下易水解, 酸、碱和温度升高均能促进β-内酰胺类水解, 说明抗生素的理化性质会影响母体在环境中的检出率.
为了对南北方不同制药厂检测到的化合物的分布概况作出全面分析, 进行了基于南、北制药厂中化合物含量的主成分分析（PCA）, 所得结果的得分和加载如图 6所示, 南北方样品置信度区间有重叠, 表明两组之间的差异在统计学上不显著, 地理位置的差异对污染情况的影响较小.
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图 6 抗生素在南、北方某典型制药厂土壤样品中的PCA分布 Fig. 6 PCA distribution of antibiotics in soil samples from a typical pharmaceutical factory in the south and north |
南、北方制药厂废水处理工艺水和地下水水样中共检测到9种抗生素（表 4）, 其中包括3种FQs、3种MLs类和3种SAs类.其中磺胺类浓度水平最高, 磺胺嘧啶浓度可达939 ng·L-1.
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表 4 南、北方某典型制药厂工艺水、地下水检出物质浓度的范围、平均值和检出率1） Table 4 Range, average values, and detection rates of substances detected in groundwater and process water of typical pharmaceutical factories in South and North China |
在废水处理工艺各工段水样中, 检出7种不同抗生素, 浓度最大值可达1 151 ng·L-1.与地下水相比, 检出的抗生素种类更多, 且浓度更高.其中南方制药厂SDZ检出率为100%, 浓度最大值可达939 ng·L-1（中浓度废水池）.同时, 在中浓度进水设施中高达939 ng·L-1的SDZ经过水处理后在出水口浓度为15.3 ng·L-1, 同时88.9%的抗生素在污水处理过程中被去除, 说明制药厂废水水处理设施对抗生素污染物具有较好的去除效果.在北方典型制药厂水样中, 该厂主要生产离子载体类抗生素MON, 各工段水样中检出率为100%, 浓度范围为208~1 151 ng·L-1, 在进水口中ρ（MON）为1 151 ng·L-1, 在出水口检测到ρ（MON）为208 ng·L-1.周雅靓等[39]对四川省20家制药企业废水排口的研究中发现, 超过90%的制药企业总排口检出抗生素残留, 浓度介于ND~8 550 μg·L-1.本研究表明, 尽管制药厂废水处理工艺对抗生素有一定的去除效果, 但仍然有较高浓度的抗生素通过污水处理设施出水向受纳河流排放并输入至地下水中, 对周边受纳环境中的土壤和地下水等造成污染.
在地下水样品中检测到多种抗生素.陈卫平等[40]对地下水典型抗生素的调查中发现, SAs、FQs和TCs的检出率分别为78.9%、100%和47.3%.尽管制药厂地下水抗生素的浓度不高, 但地下水与工艺水存在多种同种抗生素, 表明抗生素可能通过土壤等介质向地下水发生一定迁移, 迁移量有限但制药厂对深层受纳环境造成污染提供了有力的证据.
2.3 与其他地区制药厂受纳环境介质中抗生素含量比较中国和印度提供了全球一半的原料药生产量, 而中国出口了包括抗生素在内的60%的活性药物成分[41], 因此在这些国家中制药厂污染环境介质中检出极高的抗生素浓度, 如Thai等[44]在越南制药厂受纳环境水体中检出250 µg·L-1的磺胺类物质, Qiting等[42]首次报道了中国制药废水中土霉素残留可达mg·L-1级别, 并在其排放下游20 km处收集到了含有250 µg·L-1土霉素的地表水[15].制药厂排放原料药的情况也并非只有发展中国家特有, 在严苛的环境管理制度下的发达国家也有类似的报道（表 5）, 如在丹麦的研究中[43], 在5.5~10 m深的地下水中检出浓度高达1 µg·L-1的磺胺类药物.
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表 5 不同国家制药厂受纳环境介质中的抗生素种类及其浓度水平 Table 5 Types and concentration levels of antibiotic pollution in the receiving environmental media of pharmaceutical factories vary among different countries. |
与其他研究相比, 本研究首次调查了制药厂受纳环境中土壤的80余种抗生素残留.尽管没有检出含量极高的抗生素残留浓度, 但多种类型的抗生素在多家制药厂不同环境介质中检出, 表明制药厂对受纳环境存在一定程度的污染.制药厂大规模的生产模式与长期大量废水排放, 可能对周边环境和人类健康造成重大的影响.
2.4 生态风险评估对南北方典型制药厂土壤样品中检测到的抗生素及其代谢产物进行生态风险评价, 各点位的RQ如图 7所示.
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图 7 抗生素在受纳土壤中的风险商数分布 Fig. 7 Risk quotient distribution of antibiotics in accepting soil |
为了更好地阐明风险水平, 本研究确定了4个不同的生态风险水平（RQ ≥ 1：高风险；1 > RQ ≥ 0.1：中等风险；0.1 > RQ ≥ 0.01：低风险；0.01 > RQ：最低风险[54]）.从[图 7（b）]中可以看出, SMZ、SQX、TC、CTC和D-S这几种污染物在土壤中的生态风险为中到高, 其中CTC在48.3%的北方药厂土壤样品中表现出高生态风险（RQ ≥ 1）, 最高RQ值可达21.3.该结果表明, 典型制药厂土壤中的抗生素污染对生态具有一定的风险.南方典型制药厂99%样品中抗生素的RQ值均小于0.01, 表明该场地抗生素具有较低的生态风险.存在潜在的生态危害, 制药厂的抗生素污染环境的生态风险需要引起关注.
3 结论（1）在制药厂污染场地的表层土、土壤柱、工艺水、地下水和药渣中可检出累计31种抗生素.大部分抗生素集中存在于土壤表层, 且大部分污染物浓度呈现向下递减规律.地下水、工艺水样品中同时检出同种抗生素, 抗生素可能通过污水处理渗漏迁移至深层地下环境.
（2）场地中的抗生素污染不仅与生产活动有关, 还与抗生素的其他污染来源、抗生素的转化降解、土壤中微生物的组成和废水排放的有效管理等因素有密切的关系.
（3）抗生素中间体在多个环境样品中检出, 对于抗生素的污染调查不仅需要了解抗生素母体浓度水平, 还要对抗生素中间体及其代谢物进行更深入研究.
（4）土壤中残留抗生素存在一定的生态风险, 其中CTC呈现出较高生态风险.制药厂污染场地中暴露出的抗生素生态风险不容忽视, 亟需进一步调查并采取相应措施.
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