2021, Vol. 42
2. 北京师范大学水科学研究院, 北京 100875;
3. 国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室, 北京 100012
, GUO Chang-sheng1,3 , DENG Yang-hui1,3 , QIU Zi-wen1,3 , ZHANG Yan1,3 , TENG Yan-guo2 , XU Jian1,2,3
2. College of Water Sciences, Beijing Normal University, Beijing 100875, China;
3. State Environmental Protection Key Laboratory of Ecological Effect and Risk Assessment of Chemicals, Chinese Research Academy of Environmental Sciences, Beijing 100012, China
麻黄碱/伪麻黄碱(ephedrine, EPH)是从植物麻黄中分离出的一种芳烃仲胺类生物碱, 是一种兼具激动α与β受体作用的拟肾上腺素, 对中枢神经系统[1]、心血管系统[2]和平滑肌[3]等具有广泛的药理作用.同时, EPH还是苯丙胺类兴奋剂的主要合成材料及前体化合物[4], 在我国通过刑法和政府法规加以管控.EPH已被证实对人类及其他哺乳动物有神经毒性, 可导致神经功能障碍[5~7].EPH经人体摄入后, 随人类排泄物进入废水, 而目前的污水处理设施不能将其全部清除, 导致其随污水处理设施的出水进入水生态系统[8, 9].世界范围内很多国家的地表水中均检测到EPH残留, 如在英国一条河流中的残留浓度范围为小于检出限(< LOD)~28.9 ng·L-1[10], 而西班牙中部马德里地区的Jarama河及Tajo河中发现EPH残留高达30.6~1 020.0 ng·L-1 [11].在笔者先前的研究中发现, 北京市7条城市河流中的EPH检出率为94%~100%, 浓度范围为 < LOD~185.7 ng·L-1 [12, 13].对北京市16个市辖区的24个地表水样及19个地下水样进行检测, 发现地表水中EPH的检出率达42%, 浓度范围在 < LOD~70.9 ng·L-1之间, 平均浓度为10.1 ng·L-1; 地下水中未发现EPH残留[14].尽管目前还没有在野生水生生物中检测到EPH的相关报道, 但是由于EPH作用机制复杂, 且在低浓度水平下就会产生药理作用, 因此, 地表水环境中的EPH残留对水生生物甚至是水生生态系统的潜在危害应该得到重视.
目前, 针对EPH的研究主要集中在作为治疗药物的药理及副作用、不同样品中检测方法的建立、对哺乳动物的毒副作用, 以及水环境中的监测, EPH在生物体内的蓄积及代谢没有得到关注.污染物的生物毒性及其对生态环境的影响主要取决于到达器官或组织的污染物的量. Wei等[15]以小鼠为研究对象分析了包含EPH在内的5种麻黄碱生物碱血浆药代动力学特征, 发现小鼠血液中EPH的浓度在0.33~1.33 h后达到峰值(1 180.44~2 556.87 ng·mL-1), 其半衰期为1.00~9.76 h.但是目前还没有水生生物体内EPH生物蓄积及代谢的相关研究, 而对水环境中的EPH污染的毒性效应研究以及生态风险评价等均基于水相中的浓度[12~14].因此, 有必要对EPH的器官特异性蓄积和毒代动力学进行研究.
本文拟开展暴露于恒定浓度的半静态系统中斑马鱼(Danio rerio)对EPH的吸收和器官特异性生物富集研究, 同时, 利用毒代动力学模型计算斑马鱼摄取和清除EPH的毒代动力学指数, 结果将揭示EPH在水生生物体不同器官内的吸收、分布和清除过程, 以期为EPH的生态风险评估提供基础数据.
1 材料与方法 1.1 仪器与试剂超高效液相色谱-串联四极杆质谱联用仪(ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry, UPLC-MS/MS, Waters公司, 美国); SPE装置(Supelco, 德国); Oasis MCX固相萃取柱(60 mg, 3 cc, Waters公司, 美国); 尼龙针筒式微孔滤膜(13 mm×0.22 μm, 津腾, 天津); 玻璃纤维滤膜(47 mm×0.45 μm, Whatman公司, 英国).甲醇、乙腈、甲酸、乙酸、氨水(色谱纯, Fisher Scientific公司, 美国); 实验用水为Milli-Q净化系统(Millipore公司, 美国)制备的超纯水; EPH及其氘代物EPH-d3标准品纯度≥99.8%(Sigma-Aldrich公司, 美国), 基本信息见表 1.
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表 1 麻黄碱及其氘代物的基本信息 Table 1 Physicochemical properties of EPH and EPH-d3 |
1.2 斑马鱼培养与暴露实验
120日龄的成年雌性斑马鱼购自上海费曦生物有限公司, 体重约400 mg.将斑马鱼在实验室条件下驯养两周后开始正式实验.实验遵循OECD化学品测试指南[16].暴露实验用水为活性炭过滤后充分曝气的自来水, 本实验温度为(26±0.5)℃, 光照/黑暗周期为14 h∶10 h.每天喂食一次新孵化的丰年虾.
本实验采用水暴露的方式给药, 将长势相同的540尾成年雌性斑马鱼随机分配到9个玻璃水缸(30 cm×30 cm×30 cm, 装有20升水), 每个水缸60尾.每个水缸被随机分配到3个EPH暴露浓度(低浓度组为0.01 μg·L-1, 中浓度组为1.00 μg·L-1, 高浓度组为100.00 μg·L-1), 每个浓度3个重复.进行14 d的生物蓄积实验(暴露阶段), 14 d后将斑马鱼转移到不含EPH的清水中进行7 d的清除实验(清除阶段).实验在半静态状态下进行, 每24 h更新一次暴露水.在实验的第1、2、4、7、10和14 d(暴露阶段)以及第15、16、17、19和21 d(清除阶段)对斑马鱼进行采样.采样时, 从每个水缸中取出5尾斑马鱼, 在冰上处死后用滤纸擦干.每天更换暴露水前采集950 μL水样, 加入内标过滤后, 直接测定, 检测EPH的浓度.
1.3 样品前处理将斑马鱼解剖, 得到脑、肝、肠、卵巢及肌肉样品.将样品称重后添加氘代内标, 立即冷冻在-80℃下保存直至提取.前处理过程遵循实验室建立的方法[17, 18].将器官样品在10 mL离心管中匀浆, 加入5 mL含1%乙酸的甲醇作为萃取溶剂, 超声提取20 min, 在-20℃冷冻30 min, 4℃离心得到上清液.重复以上步骤一次, 将上清液合并, 用去离子水稀释至50 mL, 通过玻璃微纤维过滤除去固体颗粒, 然后用HCl酸化至pH≈2.Oasis MCX固相萃取柱依次用5 mL甲醇和5 mL Milli-Q水活化平衡.将提取液以1 mL·min-1的速度流过Oasis MCX萃取柱.样品加载完毕后, 使用6 mL超纯水对固相萃取柱进行淋洗, 继续抽真空30 min.用6 mL含5%氨水的甲醇溶液洗脱.洗脱液收集于10 mL玻璃离心管中, 40℃水浴下在平行浓缩仪中以弱氮气流吹干.含10%乙腈的水溶液(体积比)重建样品至1 mL, 经0.22 μm尼龙滤膜过滤后待测.
1.4 仪器分析使用UPLC-MS/MS对样品进行测定, 三重四极杆质谱仪(Xevo TQ-S micro IVD system, Waters公司, 美国)配备电喷雾电离源(electrospray ionization, ESI).
1.4.1 色谱条件使用Waters ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1 mm×50 mm, 1.7 μm, Waters, 美国)进行分离.流动相A相为含1‰甲酸的水, B相为乙腈, 色谱柱的温度为40℃, 梯度洗脱程序如表 2, 进样量为5 μL.
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表 2 色谱柱梯度洗脱条件 Table 2 Gradient elution conditions of the chromatographic column |
1.4.2 质谱条件
采用电喷雾正离子模式(ESI+)电离, 多反应监测模式(MRM)监测, 毛细管电压为1.00 kV, 去溶剂气温度为800℃, 去溶剂气流速为1 000 L·h-1, 碰撞气流速为0.14 mL·min-1, 离子源温度为150℃, 雾化气压力为600 kPa.使用软件MassLynx和TargetLynx V4.1进行数据采集和处理.EPH及其内标物质EPH-d3的特征选择离子及质谱检测条件如表 3所示.
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表 3 EPH和EPH-d3的质谱条件及MRM特征选择离子 Table 3 Mass spectrometer parameters and characteristic selective ions (m/z) used for the MRM of EPH and EPH-d3 |
1.5 数据处理
使用经典伪一级毒代动力学模型, 根据每个样品在每个采样时间点的EPH的平均含量进行吸收和消除毒理动力学分析[19~21].消除率常数(Ke, d-1)通过拟合公式(1)的非线性回归获得.统计软件Origin用于模型拟合.
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(1) |
式中, a是常数, t是时间(d), Ct是在时间t时生物样品中化学物质的含量(μg·kg-1).
通过拟合公式(2)的非线性回归来计算摄取速率常数[Ku, L·(kg·d)-1].
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(2) |
式中, cw是平均水浓度(μg·L-1), Ke是公式(1)得的消除速率常数.
根据公式(3)估算生物样品中化学物质的半衰期(t1/2, d).
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(3) |
式中, Ke是公式(1)获得的消除速率常数.
生物富集系数(bioconcentration factor, BCF)可以反映化合物在生物体内的富集能力.动力学来源的生物富集系数(BCFk, L·kg-1)通过公式(4)计算.
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(4) |
式中, Ke是公式(1)获得的消除速率常数, Ku是公式(2)获得的摄取速率常数.
此外, 根据每个鱼类器官中的平均含量和随后的水相中相应的实际浓度, 根据公式(5)计算了脑、肝、肠、卵巢和肌肉中目标化合物的观测生物富集系数(BCFo, L·kg-1)[19, 22].
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(5) |
式中, Cf(s)是摄取阶段结束时每个斑马鱼器官中化学物质的含量(μg·kg-1, 湿重), cw摄取阶段水相中相应的平均实际浓度(μg·L-1).
2 结果与讨论 2.1 暴露实验用水中麻黄碱的浓度在暴露实验过程中, EPH水溶液的浓度见表 4, 以平均值和标准偏差表示.在摄取阶段, 低浓度暴露组中EPH的水中浓度为(0.010±0.0014) μg·L-1, 中浓度暴露组为(1.00±0.10) μg·L-1, 高浓度暴露组为(97.78±8.35) μg·L-1, 均接近标称浓度.在整个暴露阶段, 浓度保持稳定, 并且测定浓度的相对标准偏差(RSD)均在标称浓度的30%以内, 在可接受的范围内.净化阶段(第15~21 d), 水中EPH浓度小于LOD.
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表 4 暴露阶段(14d)水相中EPH的标称浓度和测量浓度(平均值±标准差) /μg·L-1 Table 4 Nominal and measured concentrations (mean±SD) of EPH in water during the exposure phase (14 d)/μg·L-1 |
2.2 麻黄碱在斑马鱼中的器官特异性蓄积
本实验的暴露和清除阶段, 3个暴露浓度下, 斑马鱼健康状况良好, 实验过程中未出现斑马鱼死亡.以时间为横坐标、含量为纵坐标得到EPH的含量-时间曲线, 来表示斑马鱼脑、肝、肠、卵巢和肌肉中EPH含量随时间的变化, 如图 1所示.斑马鱼暴露于EPH水溶液24 h后即可在各器官中检出EPH, 暴露后在7~14 d药物含量达到峰值.暴露14 d后, 中等浓度暴露组(1.00 μg·L-1)斑马鱼中的EPH的含量约为低浓度暴露组(0.01 μg·L-1)的3倍.说明污染物在生物体内的蓄积不一定与暴露环境中的浓度呈线性关系, 这与先前的研究结果相似[18, 19].与其他器官相比, 斑马鱼的脑对EPH的生物蓄积能力最强, 当暴露于100.00 μg·L-1的EPH时, 斑马鱼脑中EPH的平均含量最高达到了84.97 ng·g-1, 说明脑是水环境中EPH作用于水生生物的一个靶器官.暴露14 d后, 器官样品中EPH含量顺序为：脑>卵巢>肝>肠>肌肉.根据化学性质和药物作用原理的不同, EPH在斑马鱼体内存在器官特异性蓄积, 这与笔者先前研究结果中精神活性物质METH及KET等一致[18], 包括抗生素等药物在内的研究也普遍证实了有机污染物在鱼体中存在器官分布和生物富集的差异[23~26].暴露于EPH溶液14 d后, 卵巢中EPH含量处于较高水平, 且高于肝脏.普遍认为鱼的肝脏是药物代谢的主要生物区室[19, 27], 因此EPH卵巢中的生物蓄积原理还需要进一步研究.同时, EPH在卵巢的生物蓄积表明卵巢是其进入斑马鱼体内后的靶器官, 这将会引起鱼类的繁殖毒性, 甚至破坏生态系统平衡.高浓度暴露实验时, 除卵巢组织外, EPH在各器官中均达到饱和状态, 可见斑马鱼对EPH的吸收机制主要为主动转运.为了更好地了解斑马鱼对EPH的吸收、生物转化与消除途径等机制, 还需进一步开展体内、外母体及代谢产物的定量研究.
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图 1 暴露和清除过程中斑马鱼脑、肝、肠、卵巢和肌肉中EPH的含量(n=3, 均值±标准差) Fig. 1 Uptake and elimination phase concentrations of EPH in brain, liver, intestine, ovary and muscle of zebrafish (n=3, mean±SD) |
图 1显示了斑马鱼脑、肝、肠、卵巢和肌肉随时间在暴露水中摄取和消除EPH的过程.除高浓度暴露组的卵巢外, 在3个暴露浓度下, 斑马鱼脑、肝、肠、卵巢和肌肉内的EPH含量均在暴露的7~10 d内基本达到平稳.低浓度暴露组脑、肝、肠和卵巢以及中浓度组的脑和肠中EPH的吸收曲线在一定程度呈现双峰吸收模式, 即含量逐步增加达到第一个峰值后, 缓慢下降并在第14 d达到第二个峰值.这可能是因为EPH在斑马鱼体内器官之间存在相互转运, 例如肝肠循环等[28].使用经典伪一级毒代动力学模型, 在每个样品采集时间点, 根据样品中EPH的含量, 进行摄取和消除毒性动力学分析.对各器官数据进行拟合, 除低浓度暴露组的肌肉拟合失败外, EPH在各器官中的消除速率常数(Ke)和吸收速率常数(Ku)以及对应的半衰期如表 3所示.Ku和Ke值可能反映了药物进入鱼体中各个器官的分布的相对可及性, 其中肌肉和肝脏与污染物的接触最直接, 特别是肝脏是主要的排毒器官[19, 29], 而大脑通常被认为是精神活性物质的目标器官[30~32].
暴露于EPH的斑马鱼脑、肝、肠、卵巢和肌肉中目标化合物的Ku值[L·(kg·d)-1]在3种浓度下分别介于(25.37±1.89)~(570.31±27.03)(低浓度暴露组)、(0.77±0.02)~(22.41±2.02)(中浓度暴露组)和(0.23±0.04)~(1.77±0.05)(高浓度暴露组)之间.Ku值随暴露浓度的增加而降低, 这与本研究的另外两种精神活性物质METH和KET(数据未发表)呈现相同的规律, 这表明当环境浓度改变时, 斑马鱼积累目标化合物的相对速度也发生了改变[26].这可能是因为当水浓度较低时, 化学物质可以更容易地通过鳃等部位进入鱼体内; 也可能是在高浓度暴露条件下, 斑马鱼体内的EPH与相关的蛋白结合达到饱和状态, 影响了吸收速率.在3个暴露浓度下, EPH在脑中的Ku值显著大于其他器官, 这也证实了脑作为中枢神经系统是EPH的靶器官[5~7].
在随后7 d的消除阶段, 斑马鱼脑、肝、肠、卵巢和肌肉中蓄积的精神活性物质被迅速清除, 几乎无法检测到, 显示出较大的清除率常数和较短的半衰期(表 5).暴露于EPH的斑马鱼脑、肝、肠、卵巢和肌肉中目标化合物的Ke值(d-1)在3种浓度下分别介于(1.22±0.10)~(5.58±8.07)(低浓度暴露组)、(1.46±0.18)~(6.11±25.95)(中浓度暴露组)和(1.33±0.10)~(2.54±0.33)(高浓度暴露组)之间; 相应的半衰期(d)分别为0.12~0.57、0.11~0.48, 0.27~0.52.Wei等[15]研究了小鼠经口服的方式摄取EPH等物质后, 污染物的血浆药代动力学特征, 其中EPH的半衰期(h)为(1.00±0.24)~(9.76±5.56), 与本研究结果相当.EPH的Ke值随着暴露浓度的增加而增加, 表明当环境浓度较高时, 斑马鱼将更快地消除目标化合物.Papazi等[33]的研究指出, 在含有高浓度外源污染物的环境中, 生物更趋向于将能量用于有毒物质的生物降解排毒, 而不是增加生物量, 这支持了本研究结果.EPH的Ke值随着暴露浓度增加而增大, 可能是高浓度的EPH影响了斑马鱼的生理健康而导致其Ku值降低, 进而呈现出Ke值增大的现象.低浓度暴露组中肌肉Ke拟合失败, 这与肌肉组织中较低含量的EPH更难排出体外有关, 同时, 清除阶段斑马鱼体内存在EPH由其他器官向肌肉转运的过程.
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表 5 EPH在斑马鱼的脑、肝、肠、卵巢和肌肉中的毒代动力学参数1) Table 5 Toxicokinetic indices of EPH in brain, liver, intestine, ovary, and muscle of zebrafish |
2.4 BCF
3个暴露浓度下, EPH在斑马鱼脑、肝、肠、卵巢和肌肉中的观测来源以及动力学来源的生物浓缩因子(BCFo及BCFk)值汇总于表 6.比较了EPH在各器官中的BCFo和BCFk的值, 发现两者在相同的水平, BCFo略高于BCFk, 且BCFo在各器官中的大小顺序与BCFk呈现相同的规律.低浓度暴露组中不同器官EPH的BCFo(L·kg-1)值范围为10.90~337.33, 中浓度暴露组为0.53~13.71, 高浓度暴露组为0.24~0.83.低浓度暴露组中不同器官EPH的BCFk(L·kg-1)值范围为13.45~316.43, 中浓度暴露组为0.50~9.40, 高浓度暴露组为0.13~0.72.目前EPH在水生生物体内的蓄积还没有相关报道, 但是本研究中EPH的BCF值与其化学合成产物METH在野生鱼类器官中的BAF(L·kg-1)相近(0~62.82)[17].较高的暴露浓度会增加EPH在斑马鱼器官中的含量, 但其在鱼器官中的BCF值随着暴露浓度的增加而呈下降趋势, 这与其他外源污染物呈现规律相同, 如醋酸环丙孕酮、双酚A和雌激素[34~36].这可能是因为：①高浓度暴露下斑马鱼各器官对EPH的摄取/清除过程达到了饱和状态; ②高浓度暴露下斑马鱼的新陈代谢功能遭到损害致使其摄取/清除过程受到抑制甚至终止; ③斑马鱼体内存在有毒物质的排泄和生物降解过程[36].在3个暴露浓度下, EPH在各器官的BCFk值大小顺序为：脑>卵巢>肝>肠>肌肉.这也说明EPH在斑马鱼体内存在器官特异性蓄积.
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表 6 EPH在斑马鱼各器官中的生物富集系数(数值±标准差) /L·kg-1 Table 6 Observed bioconcentration factors of EPH in zebrafish tissues (BCFk and BCFo±standard deviation)/L·kg-1 |
3 结论
(1) 暴露14 d后, 在斑马鱼脑、肝、肠、卵巢及肌肉中均检测到EPH, 高浓度组斑马鱼脑中EPH含量最高达到84.97 ng·g-1; EPH平均含量遵循脑>卵巢>肝>肠>肌肉的顺序.EPH在斑马鱼体内存在器官特异性蓄积.
(2) 斑马鱼器官中的麻黄碱的摄取速率常数(Ku)为0.23~570.31 L·(kg·d)-1, 消除速率常数(Ke)为1.22~6.11 d-1, 半衰期分别为0.12~0.57 d.
(3) 观察到的生物富集系数(BCFo)和动力学来源的生物富集系数(BCFk)范围分别为0.24~337.33 L·kg-1和0.13~316.43 L·kg-1, 二者处于相同的水平.
| [1] | Edmonds M E, Archer A G, Watkins P J. Ephedrine: a new treatment for diabetic neuropathic oedema[J]. The Lancet, 1983, 321(8324): 548-551. DOI:10.1016/S0140-6736(83)92809-X |
| [2] | Erkinaro T, Kavasmaa T, Päkkilä M, et al. Ephedrine and phenylephrine for the treatment of maternal hypotension in a chronic sheep model of increased placental vascular resistance[J]. British Journal of Anaesthesia, 2006, 96(2): 231-237. DOI:10.1093/bja/aei305 |
| [3] | Featherstone N, Stanwell J, Affleck S, et al. Ephedrine hydrochloride: novel use in the management of resistant non-neurogenic daytime urinary incontinence in children[J]. Journal of Pediatric Urology, 2013, 9(6): 915-918. DOI:10.1016/j.jpurol.2012.12.016 |
| [4] | Zhu B L, Conlan X, Cao J, et al. Case studies on illegal production of ephedrine/pseudoephedrine within Fujian China[J]. Forensic Science International, 2020, 312. DOI:10.1016/j.forsciint.2020.110326 |
| [5] | Xie L, Ma Y, Huang J Z, et al. Exploring the neuromechanism of chronic ephedrine addiction in rhesus monkeys: a behavioural and brain resting-state fMRI study[J]. Behavioural Brain Research, 2019, 359: 807-813. DOI:10.1016/j.bbr.2018.07.024 |
| [6] | Chen W L, Tsai T H, Yang C C H, et al. Acute effects of ephedra on autonomic nervous modulation in healthy young adults[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2010, 88(1): 39-44. |
| [7] | Chen W L, Tsai T H, Yang C C H, et al. Effects of ephedra on autonomic nervous modulation in healthy young adults[J]. Journal of Ethnopharmacology, 2010, 130(3): 563-568. DOI:10.1016/j.jep.2010.05.056 |
| [8] | Subedi B, Kannan K. Mass loading and removal of select illicit drugs in two wastewater treatment plants in New York State and estimation of illicit drug usage in communities through wastewater analysis[J]. Environmental Science & Technology, 2014, 48(12): 6661-6670. |
| [9] | Yadav M K, Short M D, Aryal R, et al. Occurrence of illicit drugs in water and wastewater and their removal during wastewater treatment[J]. Water Research, 2017, 124: 713-727. DOI:10.1016/j.watres.2017.07.068 |
| [10] | Baker D R, Kasprzyk-Hordern B. Spatial and temporal occurrence of pharmaceuticals and illicit drugs in the aqueous environment and during wastewater treatment: new developments[J]. Science of the Total Environment, 2013, 454-455: 442-456. DOI:10.1016/j.scitotenv.2013.03.043 |
| [11] | Mendoza A, Rodríguez-Gil J L, González-Alonso S, et al. Drugs of abuse and benzodiazepines in the Madrid Region (Central Spain): seasonal variation in river waters, occurrence in tap water and potential environmental and human risk[J]. Environment International, 2014, 70: 76-87. DOI:10.1016/j.envint.2014.05.009 |
| [12] |
张艳, 张婷婷, 郭昌胜, 等. 北京市城市河流中精神活性物质的污染水平及环境风险[J]. 环境科学研究, 2016, 29(6): 845-853. Zhang Y, Zhang T T, Guo C S, et al. Pollution status and environmental risks of illicit drugs in the urban rivers of Beijing[J]. Research of Environmental Sciences, 2016, 29(6): 845-853. |
| [13] | Zhang Y, Zhang T T, Guo C S, et al. Drugs of abuse and their metabolites in the urban rivers of Beijing, China: occurrence, distribution, and potential environmental risk[J]. Science of the Total Environment, 2017, 579: 305-313. DOI:10.1016/j.scitotenv.2016.11.101 |
| [14] |
张艳, 张婷婷, 陈卫平, 等. 北京市水环境中精神活性物质污染特征[J]. 环境科学, 2017, 38(7): 2819-2827. Zhang Y, Zhang T T, Chen W P, et al. Distribution characteristics of drugs of abuse and their metabolites in aqueous environment of Beijing, China[J]. Environmental Science, 2017, 38(7): 2819-2827. |
| [15] | Wei P, Huo H L, Ma Q H, et al. Pharmacokinetic comparisons of five ephedrine alkaloids following oral administration of four different Mahuang-Guizhi herb-pair aqueous extracts ratios in rats[J]. Journal of Ethnopharmacology, 2014, 155(1): 642-648. DOI:10.1016/j.jep.2014.05.065 |
| [16] | OECD. OECD guidelines for the testing of chemicals-test no 305: bioaccumulation in fish: aqueous and dietary exposure[M]. OECD, 2012. |
| [17] | Yin X X, Guo C S, Lv J P, et al. Biomimetic accumulation of methamphetamine and its metabolite amphetamine by diffusive gradients in thin films to estimate their bioavailability in zebrafish[J]. Environmental Science & Technology Letters, 2019, 6(12): 708-713. |
| [18] | Yin X X, Guo C S, Teng Y G, et al. Development and application of the analytical method for illicit drugs and metabolites in fish tissues[J]. Chemosphere, 2019, 233: 532-541. DOI:10.1016/j.chemosphere.2019.06.018 |
| [19] | Zhao J L, Furlong E T, Schoenfuss H L, et al. Uptake and disposition of select pharmaceuticals by Bluegill exposed at constant concentrations in a flow-through aquatic exposure system[J]. Environmental Science & Technology, 2017, 51(8): 4434-4444. |
| [20] | Chen F F, Gong Z Y, Kelly B C. Bioaccumulation behavior of pharmaceuticals and personal care products in adult zebrafish (Danio rerio): influence of physical-chemical properties and biotransformation[J]. Environmental Science & Technology, 2017, 51(19): 11085-11095. |
| [21] | Landrum P F, Lee Ⅱ H, Lydy M J. Toxicokinetics in aquatic systems: model comparisons and use in hazard assessment[J]. Environmental Toxicology and Chemistry, 1992, 11(12): 1709-1725. DOI:10.1002/etc.5620111205 |
| [22] | Nowell L H, Capel P D, Dileanis P D. Pesticides in stream sediment and aquatic biota: distribution, trends, and governing factors[M]. Boca Raton: Lewis Publishers, 1999. |
| [23] | Shi Y L, Vestergren R, Zhou Z, et al. Tissue distribution and whole body burden of the chlorinated polyfluoroalkyl ether sulfonic acid F-53B in crucian carp (Carassius carassius): evidence for a highly bioaccumulative contaminant of emerging concern[J]. Environmental Science & Technology, 2015, 49(24): 14156-14165. |
| [24] | Jeong Y S, Xue J C, Park K J, et al. Tissue-specific accumulation and body burden of parabens and their metabolites in small cetaceans[J]. Environmental Science & Technology, 2019, 53(1): 475-481. |
| [25] | Valdez Domingos F X, Oliveira Ribeiro C A, Pelletier é, et al. Tissue distribution and depuration kinetics of waterborne14C-labeled light PAHs in mummichog (Fundulus heteroclitus)[J]. Environmental Science & Technology, 2011, 45(7): 2684-2690. |
| [26] | Arnnok P, Singh R R, Burakham R, et al. Selective uptake and bioaccumulation of antidepressants in fish from effluent-impacted Niagara River[J]. Environmental Science & Technology, 2017, 51(18): 10652-10662. |
| [27] | Huerta B, Margiotta-Casaluci L, Rodríguez-Mozaz S, et al. Anti-anxiety drugs and fish behavior: establishing the link between internal concentrations of oxazepam and behavioral effects[J]. Environmental Toxicology and Chemistry, 2016, 35(11): 2782-2790. DOI:10.1002/etc.3448 |
| [28] |
陈曦, 马越鸣, 钟杰. 药物浓度-时间曲线双峰现象研究进展[J]. 中国新药与临床杂志, 2012, 31(8): 432-437. Chen X, Ma Y M, Zhong J. Research progress in double peak phenomenon of concentration-time curve[J]. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies, 2012, 31(8): 432-437. |
| [29] | Zhao H X, Liu S S, Chen J W, et al. Biological uptake and depuration of sulfadiazine and sulfamethoxazole in common carp (Cyprinus carpio)[J]. Chemosphere, 2015, 120: 592-597. DOI:10.1016/j.chemosphere.2014.09.075 |
| [30] | Imeh-Nathaniel A, Rincon N, Orfanakos V B, et al. Effects of chronic cocaine, morphine and methamphetamine on the mobility, immobility and stereotyped behaviors in crayfish[J]. Behavioural Brain Research, 2017, 332: 120-125. DOI:10.1016/j.bbr.2017.05.069 |
| [31] | Riehl R, Kyzar E, Allain A, et al. Behavioral and physiological effects of acute ketamine exposure in adult zebrafish[J]. Neurotoxicology and Teratology, 2011, 33(6): 658-667. DOI:10.1016/j.ntt.2011.05.011 |
| [32] | Pittman J, Hylton A. Behavioral, endocrine, and neuronal alterations in zebrafish (Danio rerio) following sub-chronic coadministration of fluoxetine and ketamine[J]. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2015, 139: 158-162. DOI:10.1016/j.pbb.2015.08.014 |
| [33] | Papazi A, Karamanli M, Kotzabasis K. Comparative biodegradation of all chlorinated phenols by the microalga Scenedesmus obliquus—The biodegradation strategy of microalgae[J]. Journal of Biotechnology, 2019, 296: 61-68. DOI:10.1016/j.jbiotec.2019.03.010 |
| [34] | Wu M H, Pan C Y, Yang M, et al. Chemical analysis of fish bile extracts for monitoring endocrine disrupting chemical exposure in water: Bisphenol A, alkylphenols, and norethindrone[J]. Environmental Toxicology and Chemistry, 2016, 35(1): 182-190. DOI:10.1002/etc.3176 |
| [35] | Huang B, Sun W W, Li X M, et al. Effects and bioaccumulation of 17β-estradiol and 17α-ethynylestradiol following long-term exposure in crucian carp[J]. Ecotoxicology and Environmental Safety, 2015, 112: 169-176. DOI:10.1016/j.ecoenv.2014.11.004 |
| [36] | Liu S, Su H C, Li H X, et al. Uptake, elimination, and biotransformation potential of a progestagen (Cyproterone Acetate) in tilapia exposed at an environmental concentration[J]. Environmental Science & Technology, 2019, 53(12): 6804-6813. |