2017, Vol. 38
2. 中国科学院大学, 北京 100049
2. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China
砷可导致诸多健康问题.饮用水是砷摄入的重要途径[1]，因此，砷污染一直是我国供水行业所关注的问题.砷最受到关注的危害是能够导致多种癌症[2]，目前针对饮用水中的砷进行风险评价使用最多的是皮肤癌.然而，除了皮肤癌之外，砷还可以导致人体其他脏器的癌症，包括肺癌、肝癌和膀胱癌[3].对于砷这种同时可以引起多种靶标脏器危害的情况，如何考虑不同疾病特征计算健康风险是水质标准制定过程所面临关键问题.以往的研究中，通常基于疾病的发病率和死亡率计算疾病负担 (burden of disease，BOD) 作为风险定量指标.随着近些年医疗卫生水平的快速提高，各种疾病的死亡率被大大降低，很多癌症例如皮肤癌都能在治疗后得到一定的恢复，但是在治愈过程中却存在很大的负担，因此直接采用死亡率计算疾病负担存在问题.在分析疾病负担时，不仅要考虑癌症死亡者，还要考虑癌症治愈者因伤残而导致的健康损失，以便在同一尺度上对不同癌症进行风险比较.
伤残调整寿命年 (disability-adjusted life years，DALYs) 以时间作为度量单位，相对于旧的风险指标更加合理、全面、灵活，可以应用于不同癌症的健康风险比较.同时其计算结果具有可加性，适用于累计风险的计算.目前，已有许多利用DALYs估算饮水砷疾病负担的研究[4~7]，但主要集中于皮肤癌，对于砷可以导致多种癌症的多靶标风险研究仍然匮乏，使得风险计算结果较为粗糙和片面.
本研究基于我国重点城市饮水砷的调查数据，充分考虑砷可能导致的多种健康危害，以皮肤癌、肺癌、肝癌、膀胱癌为疾病终点，以DALYs作为健康风险评价的指标，计算不同疾病的风险并累计总疾病负担，以期为我国城市饮水砷的风险管理提供帮助.
1 材料与方法 1.1 数据来源本研究的数据来源于2009年11月~2012年5月对我国35个重点城市进行的两次大规模水质调查，根据其中砷的浓度调查数据进行健康风险评价.关于采样地点、水样采集、准备、分析及质量控制等细节可以参考文献[8].
1.2 暴露评价根据水质调查数据，进行参数分布拟合.长期慢性每日摄入量 (chronic daily intake，CDI) 为个体终生暴露于某种致癌物质下单位时间单位体重的平均日摄取量.仅考虑饮水暴露途径，用浓度数据的参数分布根据式 (1) 计算获得其暴露水平分布[5]：
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(1) |
式中，cw为饮用水中砷的浓度 (μg·L-1)，IR为饮水量 (L·d-1)[9]，BW为人体体重 (kg)，AT为平均暴露时间 (d)，EF为暴露频率 (d·a-1)，ED为暴露时长 (a)[10].
在整个风险评价过程中，利用蒙特卡洛模拟整合由于浓度值变化而造成的不确定性，按照其参数分布，利用Crystal Ball 2000软件进行5 000次的随机模拟以获得风险估计值的概率分布.
1.3 疾病终点的确定饮水中砷浓度过高的暴露会导致许多健康问题，其中流行病证据包括：皮肤病变 (如色素沉着、角化过度)、皮肤癌、肺癌、肝癌和膀胱癌[11].根据本研究中对水砷浓度数据的初步分析和暴露分析结果，认为本次调查的水砷浓度很低，皮肤病变的健康影响甚微.其他的健康影响如对前列腺、心血管、内分泌、生殖及认知功能的有害影响[4]仍缺乏确凿证据.因此，本文最终考虑的疾病终点为皮肤癌、肺癌、肝癌及膀胱癌.
1.4 剂量-效应关系的确定饮水砷致癌需要很长的暴露时间 (＞20 a)[12]，世界各国普遍采用台湾地区的调查数据[13, 14]建立剂量-效应关系.因此，本文将采用已有的连续型模型进行估算.
美国EPA (U. S Environmental Protection Agency) 基于台湾的流行病学数据[13]建立了饮水砷和皮肤癌的剂量-效应关系[15]，以估计不同年龄及不同砷暴露量下的皮肤癌患病率.由于缺乏足够的信息去评估砷致癌的作用机制，EPA保守地假设在低剂量时呈线性关系，采用广义多阶段模型进行拟合，其参数形式如式 (2) 所示：
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(2) |
式中，P(t, d) 表示患皮肤癌的人群比例，t表示年龄 (a)，d表示暴露量[μg·(kg·d)-1].H表示Heaviside函数，当t＜m时，H (t-m)=0；当t＞m时，H (t-m)=1.q1、q2、k、m均为非负参数，不同性别的参数值如表 1所示.
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表 1 砷致癌的剂量-效应曲线的参数值 Table 1 Parameter values of Arsenic carcinogenic dose-response curve |
加拿大NRC (National Research Council) 基于台湾地区调查数据[14]建立了饮水砷与内脏癌的剂量-效应关系[16].本研究将利用NRC建立的模型，它将癌症的发病率表示为连续的剂量和年龄的函数，其参数形式如式 (3) 所示：
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(3) |
式中，h(c, t) 表示癌症的发病率，其他变量和参数的意义如式 (2)，不同性别的不同癌症的参数值如表 1所示.
1.5 皮肤癌患病率与发病率的转换其他疾病终点的DALYs估算均基于疾病的发病率，因此，为了比较皮肤癌与其他疾病的DALYs损失，需要将皮肤癌的患病率估计转换为发病率.为此作以下假设：① 皮肤癌患者的死亡率与非患病者的死亡率相等 (砷导致的皮肤癌为黑色素瘤皮肤癌，是一种非致死性的癌症，其治愈率高达90%以上[17]，因此患者的死亡率将不会比非患者高很多，其低估的癌症发病率并不会十分显著，所以假设具有合理性)；② 人口组成结构持续稳定不变 (此假设在一段时间内是合理的).
年龄别的发病率和患病率满足式 (4)[18]：
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(4) |
式中，P0表示年龄为x时的皮肤癌患病率，P1表示年龄为x+t时的皮肤癌患病率，m0表示非患者在年龄区间 (x, x+t) 内的死亡率，m1表示患者在年龄区间 (x, x+t) 内的死亡率，h为在年龄区间 (x, x+t) 内皮肤癌的发病率.
在第一个假设下，公式 (4) 可转换为：
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(5) |
因此，将年龄别的患病率估计代入公式 (5) 中，即可获得不同年龄区间的发病率.
1.6 疾病模型及DALYs的计算为评估饮水砷的疾病负担，将终身癌症发病率估计结合WHO设计的两阶段疾病模型 (图 1) 计算DALYs[19].
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Px：年龄为x时的发病率；Sx：年龄为x时的生存率；LD、LR1、LR2、LM、LT：每个疾病阶段的持续时间；Tc=LD+LR1；TD=LD+LR2+LM+LT 图 1 两阶段疾病模型 Fig. 1 Two-stage disease model |
疾病模型是对整个疾病历程的简化，描述了病程中各个不同的阶段，每个阶段需要考虑疾病带来的失能损失或者死亡损失，死亡损失 (years of life lost，YLLs) 和失能损失 (years of lived with disability，YLDs) 的基本计算公式如式 (6) 和式 (7) 所示[20].
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(6) |
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(7) |
式中，x表示年龄阶段 (划分为18个年龄组：0~5，5~10，10~15，…，80~85，85及以上)，y表示不同的疾病阶段，n表示人口数，P表示发病率，S表示生存率，e*表示标准期望寿命，TD表示死亡经历的病程时间，DW表示失能权重，L表示持续时间，Pseq表示后遗症患者的比例，DWseq表示后遗症的失能权重，TC表示治愈所经历的病程时间.诊断和预治疗期时间 (LD)、临终期时间 (LM) 和终期时间 (LT) 分别设为4个月、3个月和1个月[19].癌症的死亡时间 (TD) 和治疗时间 (TC) 采用挪威癌症登记处的数据[19].根据疾病模型，分别计算治愈病患的控制时间 (LR1) 和死亡病患的控制时间 (LR2).DW取自维多利亚州的疾病负担研究[19].每个阶段的L和DW的总结如表 2所示.人口数目 (nx) 基于2011年我国人口结构的调查数据[21].标准的生命期望 (e*) 基于西方模型寿命表[22].对于膀胱癌的生存者，后遗症包括尿失禁、阳痿和不育.各种后遗症的发生比例和失能权重[23, 24]如表 3所示.
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表 2 每个疾病阶段的持续时间 (L) 和失能权重 (DW) Table 2 Duration (L) and disability weight (DW) of each disease stage |
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表 3 膀胱癌治愈者后遗症的发生比例和失能权重 Table 3 Proportion of incidence and disability weight of sequelae of bladder cancer |
人在不同时期对砷的敏感度不一样，因此需要将终身癌症风险估计值划分到人生的不同时期[19].为了与DALYs的单位 (人·a-1) 保持一致，需要将Px表示为每年的发病率.因此，Px按以下公式计算：
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式中，CR为估计的终身癌症发病率，RSx为年龄x时对癌症的相对敏感度，Spx用来转化单位，等于每个年龄组的年龄跨度值 (即5).膀胱癌、肝癌、肺癌的RSx通过中国癌症登记地区的登记数据[26~28]进行估计，将年龄别发病率除以总发病率获得，满足
对于砷浓度的测定，采集的水厂样本数共有716个，其中检出的样本数有342个，检出率为47.8%.砷浓度分布如图 2所示.所有样本中的砷浓度均未超过我国《生活饮用水卫生标准》规定的限值 (10 μg·L-1)，其均值和中位数分别为1.03 μg·L-1和0.53 μg·L-1.最佳拟合分布为对数正态分布，拟合参数为Lnorm (1.77, 1.24).基于蒙特卡洛模拟，获得饮水砷的CDI中值为0.02 μg·(kg·d)-1，其95%置信区间为0.00~0.13 μg·(kg·d)-1，远低于EPA估算的饮水砷的RfD水平[0.3 μg·(kg·d)-1].
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图 2 饮用水砷浓度分布 Fig. 2 Distribution of concentration of arsenic in drinking water |
基于蒙特卡洛模拟获得的CDI中值，计算年龄别皮肤癌的患病率及肺癌、肝癌和膀胱癌的发病率.将皮肤癌的患病率转换为发病率，所有癌症的发病率结果如图 3所示.在给定的暴露砷含量下，随着年龄的增加，各种癌症风险增加.将各年龄组的发病率乘以各年龄组的年龄区间长度，然后相加，可以获得癌症的终身发病率.不同癌症的终身风险排序为：皮肤癌 (1.53×10-5)＞肺癌 (2.25×10-6)＞肝癌 (2.30×10-8)＞膀胱癌 (1.34×10-10)，总的终身致癌风险为1.76×10-5.美国EPA规定癌症风险的限制区间为10-6~10-4[29].饮水砷导致的总的终身致癌风险在这个限值区间内，但比癌症风险下限 (10-6) 高约17倍.而对于不同癌症来说，膀胱癌和肝癌的风险可以忽略不计，皮肤癌的风险是可忽略风险的15倍.
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图 3 各类癌症的年龄别发病率 Fig. 3 Age-specific morbidity rates of different cancers |
基于蒙特卡洛模拟获得的CDI中值，不同癌症的年龄别DALYs损失结果如图 4所示.皮肤癌、肺癌、肝癌和膀胱癌的DALYs损失最大的年龄组分别为：45~50岁 (264.31人·a-1)，55~60岁 (120.11人·a-1)，45~50岁 (0.67人·a-1) 和70~75岁 (0.001人·a-1).其中，皮肤癌的疾病负担分布偏年轻化.
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图 4 各类癌症的年龄别DALYs损失 Fig. 4 Age-specific DALYs loss of different cancers |
将不同癌症的所有年龄组的DALYs相加得到总DALYs损失，除以我国总人口数，可以获得人均DALYs损失，结果如表 4所示.饮水砷引起各类癌症的DALYs损失大小排序为：皮肤癌>肺癌>肝癌>膀胱癌.其中，皮肤癌和肺癌分别占了总疾病负担的70.2%和29.0%，而肝癌和膀胱癌的疾病负担几乎可以忽略不计.WHO的《饮用水水质准则》中规定：风险的参考水平定为10-6人·a-1[30]，饮水砷引起的人均疾病负担 (1.91×10-6人·a-1) 约为该参考水平的2倍，四类癌症中只有皮肤癌的疾病负担略超该值.
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表 4 饮水砷引起的总的疾病负担及人均疾病负担 Table 4 Total disease burden and that of per person caused by arsenic in drinking water |
3 讨论 3.1 不确定性分析
采用DALYs进行风险评价的过程中包含了许多不确定性.首先，不确定性来自采用EPA及NRC的饮水砷剂量-效应模型.这两类模型都基于台湾地区高砷暴露人口的流行病学数据，由于目前缺乏足够信息基于砷的致癌机制建立合适的剂量-效应模型，美国EPA采用了保守的外推模式，认为在低剂量水平下呈线性关系.由此外推预测我国低饮水砷暴露危害可能高估实际的致癌风险.同时以上模型仅考虑了饮用水的摄砷方式.而粮食蔬菜的种植和鱼类养殖均可能使用被砷污染的水资源，食物是十分重要的摄砷途径.因此，台湾居民实际的摄砷量将大于饮水摄砷量.最后，台湾居民与大陆居民的营养水平和饮水习惯及模式可能存在一定的差异，而这将影响人群对饮水砷的敏感程度和摄砷水平，进而导致不同的致癌风险.
另外，在DALYs计算过程中，失能权重DW和病程持续时间L等参数取自外国研究，尽管很难估计这些参数将如何影响结果的准确性，但有证据表明DALYs是一个十分稳健的估计量，它的变异性主要来自于流行病学数据，而非DW或者L[19].
综上所述，本研究预测的风险值是一个保守的估计值.饮水砷风险评价过程中的核心问题是建立合适的剂量-效应曲线.这需要综合考虑各种信息，包括基础流行病学数据和砷的毒理学数据等，将在今后的研究中进一步探讨.
3.2 我国饮水砷健康风险分析根据本研究，我国的饮水砷处于很低的水平，远低于我国及WHO规定的上限值 (10 μg·L-1)，总的癌症发病率处于EPA规定的癌症风险限制区间内 (10-6~10-4)，而疾病负担要高于WHO规定的参考水平 (10-6人·a-1)，这与Liu等[5]在2009年对我国的研究结果相近.控制砷污染源及采取更加先进的除砷技术将是未来控制水砷污染的有效措施[5].不同癌症年龄别损失最大的年龄组集中在中老年，可能是由于砷致癌需要较长的时间 (＞20 a)，且人的免疫功能会随着年龄的增长下降.而皮肤癌的疾病负担偏年轻化，可能是由于现代环境污染日益严重以及不良生活习惯的养成.对比4种癌症造成的DALYs损失可以看出，虽然皮肤癌的发病率处于一个最高水平，但是砷造成的肺癌也对人群健康具有很大的影响.对比国外两种主要的估算饮水砷造成的疾病负担的研究方法[31, 32]，本研究综合考虑了砷导致的皮肤癌及其他癌症风险，也考虑到不同年龄别DALYs损失的区别，提高了风险评价的准确性.未来可以和其他污染物造成的风险进行比较，从而为我国控制水砷浓度及优先污染物的筛选提供参考.
4 结论(1) 我国城市供水的砷浓度处于较低的水平 (中值：0.53 μg·L-1)，远低于WHO以及我国饮用水卫生标准规定的限值.
(2) 饮水砷导致的总的终身癌症发病率为1.76×10-5，不同癌症的风险排序为：皮肤癌 (1.53×10-5)＞肺癌 (2.25×10-6)＞肝癌 (2.30×10-8)＞膀胱癌 (1.34×10-10).皮肤癌的发病率较高，在生活中应采取措施避免长期慢性摄入砷，尤其是在高砷暴露地区.
(3) 饮水砷导致的人均癌症疾病负担为1.91×10-6人·a-1，不同癌症的风险排序为：皮肤癌＞肺癌＞肝癌＞膀胱癌.其中，皮肤癌和肺癌分别占70.2%和29.0%，膀胱癌和肝癌的疾病负担可忽略不计.
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