2024, Vol. 45
吗啡是阿片中提炼出来的一种生物碱, 被广泛用于临床疼痛的治疗. 然而, 长期大量使用吗啡可能会导致生理和精神依赖性. 吗啡在我国既是一种麻醉药品, 也被刑法定为毒品, 因此调查我国吗啡使用情况非常重要. 污水流行病学是一种监测药物使用的新方法, 已广泛应用于药物使用和毒品滥用调查[1 ~ 5]. 通过分析市政污水中吗啡信息, 可以快速、客观和真实地调查区域人群吗啡使用规律. 但是污水中的吗啡来源十分复杂, 包括海洛因、可待因和吗啡这3种阿片类物质以及罂粟壳的使用, 都可以通过人体代谢产生吗啡进入到污水中[6]. 如何准确定量吗啡的合法和非法使用是污水分析面临的难题.
目前, 环境中源解析技术主要包括清单分析[7 ~ 9]、扩散模型[10]和受体模型[11]. 清单分析是通过管理部门调查吗啡以及相关含有吗啡药物使用的主要数据, 结合区域人口数量, 估算区域人均使用量. 该方法可以从区域整体反映不同来源药物对吗啡数值的影响. 其次是扩散模型. 通过调查吗啡排放的主要单位, 如医院和制药企业的废水, 结合相关区域污水管道数据, 从源头逐级分析污水吗啡负荷, 辨析吗啡主要使用源对污水处理厂吗啡数据的影响, 适合源头明确的调查工作. 受体模型是来源解析中最常用的方法, 主要分为定性方法和定量方法. 定性方法有比值法[12]、特征化合物法和指纹谱图等[13]. 比值法具有简单易行的优点, 常用于定性分析[14]. 定量方法主要包括主成分分析[15]、非负约束因子模型[16]、化学质量平衡模型[17]以及正定矩阵因子分解模型(PMF)[18 ~ 20]等. PMF方法不需要测量源成分谱, 可利用约束条件解析各类源特征以及贡献率, 在源解析中被广泛应用. 与扩散模型相比, 受体模型无需考虑吗啡在污水管道中传输、扩散、吸附和降解等复杂的化学和物理过程, 一般通过源排放和受体浓度的化学成分分析推断各种源的浓度贡献率, 是源识别的主流技术方法.
污水中的吗啡主要来源于医用吗啡代谢, 可待因药物代谢, 海洛因代谢以及罂粟壳药物[21]和食品[22, 23]非法添加的使用. 根据污水中吗啡的潜在来源, 选择和分析罂粟壳的生物碱吗啡、可待因、蒂巴因、罂粟碱、那可丁[24]以及海洛因的代谢产物单乙酰吗啡, 结合比值法和PMF, 分析不同源使用对污水中吗啡的贡献, 识别并定量主要使用源, 以期为制定吗啡科学管制措施提供基础数据.
1 材料与方法 1.1 化学试剂甲醇(HPLC ≥ 99.8%)购买自美国Merck公司；甲酸和乙酸购买自百灵威公司；Oasis HLB固相萃取柱(60 mg, 3 mL)购买自美国Waters公司. 蒂巴因、罂粟碱及那可丁购自天津阿尔塔公司. 吗啡及其内标吗啡-D3、可待因及其内标可待因-D6、6-单乙酰吗啡及其内标6-单乙酰吗啡-D3购自美国A-ChemTek公司. 可替宁及其内标可替宁-D3购买自美国ChromaDex和Cerilliant公司.
1.2 样品采集和前处理本研究选择一个典型城市61个代表性污水处理厂. 采样时间2022年10月至2023年3月. 共采集了262份24 h混合进水样品. 采样后运回实验室立即分析.
污水样品使用固相萃取(SPE)方法进行分析. 污水样品(50 mL)经过离心后用过滤膜去除固体和悬浮颗粒物, 加入内标. 然后样品加到预先活化的固相萃取柱中, 待水样萃取完成后, 使用真空泵抽干5 min, 再使用4 mL甲醇和8 mL的5%甲醇氨来洗脱萃取物质并收集洗脱液. 用旋转蒸发器将洗脱液蒸至近干. 甲醇水溶液(10%甲醇)复溶至250 μL, 上机分析.
污水样品(40 mL)加入一定量的标准生物碱, 充分混合后静置12 h, 样品离心和过滤, 分别在水相和颗粒相中加入内标, 水相样品使用SPE方法进行分析, 颗粒相样品使用超声萃取方法进行分析.
罂粟壳样品使用研钵研磨成粉末后精确称量样品粉末0.10 g于锥形瓶中[25]. 加入20 mL含5%乙酸的20%甲醇溶液. 超声提取30 min后加入离心试管离心10 min, 吸取上清液, 上机分析.
1.3 仪器分析方法使用超高效液相色谱-三重四级杆串联质谱法(Triple QuadTM 4500, 美国AB SCIEX公司)用于样品中生物碱的定量分析. 色谱柱温40 ºC；液相色谱流动相的水相A为0.1%甲酸水溶液, 流动相B为甲醇；流速0.4 mL·min-1, 进样体积3 µL. 色谱柱为Kinetex XB-C18 (2.1 mm × 100 mm, 2.6 µm). 质谱主要参数设置为电喷雾离子源(ESI+), 多离子反应监测(MRM)模式；离子喷射电压(IS)5 500 V, 离子源温度(TEM)500 ℃；雾化气(GS1)压力(50 × 6.9) kPa, 辅助加热气(GS2)压力(55 × 6.9) kPa, 气帘气(CUR)(35 × 6.9) kPa, 碰撞气(CAD)(9 × 6.9) kPa. 具体质谱参数如表 1所示. 生物碱的颗粒相含量、水相浓度、颗粒物-水分配系数(Kd)、方法检出限(MDL)和回收率如表 2所示. 生物碱在水相中浓度比例在82%~95%, 前处理方法满足分析的要求.
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表 1 目标物质的质谱参数1) Table 1 Mass spectra parameters of target compounds |
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表 2 生物碱的水相浓度、颗粒物相含量、颗粒物-水分配系数(Kd)、回收率和方法检出限(MDL) Table 2 Concentrations in water and solid phase, partition coefficients(Kd), recovery, and method detection limits of all alkaloids |
1.4 PMF模型原理与计算
在市政污水中吗啡等生物碱来源解析中, 应用PMF计算是通过对市政污水(受体)的生物碱数据进行分析, 提取若干因子, 利用特征化合物将因子识别为不同的源类, 再通过多元线性回归计算不同因子(源类)对污水中吗啡样品的贡献.
PMF模型的基本原理是将浓度数据矩阵(X)分解成因子贡献矩阵(G)、因子成分矩阵(F)和残差矩阵(E), 计算公式如下：
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(1) |
式中, n为样本个数, m为特征化合物个数, p为因子个数(即来源个数). PMF模型对每个因子的载荷和得分做非负约束, 即G≥ 0, F≥ 0.
PMF模型基于加权最小二乘法进行限定和迭代计算, 使得目标函数Q实现最小化, 从而获得最优源解析结果, 计算公式如下：
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(2) |
式中, xab、gac和fcb分别为X、G和F矩阵中的因素, uab为不确定度. 分析生物碱的不确定度决定了其在PMF模型中的权重, 不确定度越低则其所占权重就越大. 不确定度具体计算公式如下：
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(3) |
式中, EF为生物碱的误差分数, MDL为生物碱方法检出限. 当生物碱浓度低于或等于其相应MDL时, 其不确定度取MDL的5/6, 而相应的生物碱浓度则以1/2的MDL替代.
本文利用美国EPA推荐的PMF5.0软件对采样期间的污水中生物碱的来源进行解析. 源解析的结果既要符合模型计算要求也要符合实际情况. 在PMF计算过程中, 使用2~7个因子进行多次优化计算, 最终在因子数量为6时, 能合理解释来源类别并且解析残差均在-3.0~3.0之间, 5种生物碱总浓度的模型预测值与实测值很接近, 所选择的主因子能够充分解释原始数据, 表明计算结果较为可靠. PMF解析结果还需要符合实际情况要求, 包括经过识别的源谱特征和相对应源贡献具有合理性. 本研究通过源谱特征与实测结果进行对比、源贡献变化趋势以及清单分析结果比较3种方法用于评价模型结果合理性.
1.5 吗啡使用量计算根据污水中吗啡浓度, 污水厂流量, 代谢校正因子和服务人口数量计算人均吗啡使用量. 服务人口数量可以使用尼古丁代谢产物可替宁计算. 吗啡人均使用量的计算公式如下：
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(4) |
式中, mMOR为吗啡人均使用量mg·(d·1 000人)-1, ρMOR为污水中吗啡浓度(ng·L-1)；ρCOT为污水中可替宁浓度(ng·L-1)；mCOT为可替宁人均产生量, 取值700 mg·(d·1 000人)-1[7]；fMOR为吗啡的校正因子, 取值1.29[26].
2 结果与讨论 2.1 污水中生物碱浓度污水中吗啡、可待因、那可丁、罂粟碱和蒂巴因的检出率分别为82.4%、72.1%、30.2%、17.6%和14.9%. 海洛因的代谢产物单乙酰吗啡未检出, 说明该地区的污水中吗啡没有来自海洛因的贡献. 检出浓度由高到低依次为：吗啡 > 可待因 > 那可丁 > 蒂巴因 > 罂粟碱, 对应的浓度均值分别为34.4、19.0、0.450、0.440和0.330 ng·L-1. 污水中的吗啡和可待因浓度与我国城市污水中浓度水平相当[27 ~ 33], 但是远低于欧美国家污水中的浓度[9, 34, 35], 也表明了我国吗啡的使用量处于较低水平.
污水中生物碱的浓度随时间变化如图 1所示. 从2022年10月开始, 吗啡浓度逐渐增加, 2022年12月达到最高峰, 然后开始降低, 2023年3月又开始增加. 中国疾病预防控制中心对全国哨点医院新冠和流感阳性率统计结果发现, 2022年12月和2023年3月中旬, 我国新冠病毒和流感病毒阳性率超过50%. 受到新冠疫情和甲流的影响, 2022年12月和2023年3月含有罂粟壳的药物使用量增加, 使生物碱的检出率和浓度显著高于其他月份.
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图 1 2022年10月至2023年3月污水样品中5种生物碱浓度 Fig. 1 Concentrations of five alkaloids in wastewater collected from October 2022 to March 2023 |
比值法是环境污染源识别中简单有效的方法. 污水中5种生物碱检出率和浓度有所差异, 其中吗啡、可待因和那可丁检出率和浓度相对较高, 因此围绕3种生物碱构建比值判据.
2.2.1 罂粟壳中生物碱浓度和比值从污水中生物碱的时间变化趋势可以发现, 含有罂粟壳药物使用是影响污水中吗啡浓度的重要因素. 为了得到罂粟壳中相应的比值数据, 对罂粟壳中的5种生物碱进行了分析. 结果表明, 罂粟壳中5种生物碱全部检出, 其检出含量由高到低依次为：吗啡 > 可待因 > 蒂巴因 > 罂粟碱 > 那可丁, 对应的含量均值分别为3.06、0.535、0.019 5、0.019 3和0.016 7 mg·g-1. 吗啡和可待因含量最高[25], 所占质量分数分别为84%和15%, 而那可丁、罂粟碱和蒂巴因含量都小于1%. 罂粟壳中可待因/(吗啡+可待因)值为0.15, 那可丁/(那可丁+可待因)值为0.03, 这些值可以作为判断罂粟壳来源的参考数值.
2.2.2 污水中生物碱比值2022年10月至2023年3月污水中两种比值如图 2所示. 新冠疫情暴发期开始前2022年10月和11月点分布比较相似, 既有来自镇痛药物单独使用, 也有来自含有罂粟壳止咳药的使用. 2022年12月新冠疫情和2023年3月甲流暴发期主要围绕在罂粟壳指纹比值附近, 表明此期间污水中3种物质主要来源于含有罂粟壳药物使用. 2023年1月样品可以分为两部分, 一部分围绕罂粟壳指纹区域, 说明新冠疫情影响仍在继续, 另一部分样品则远离罂粟壳指纹区域, 说明部分人群已经康复. 2023年2月的大部分样品都远离罂粟壳指纹区域, 表明新冠疫情放缓, 止咳药物使用减少. 通过污水中指纹比值的时间变化趋势可以发现, 含有罂粟壳的药物使用对污水中吗啡的影响较大.
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横竖线交叉点区域为罂粟壳指纹区 图 2 2022年10月至2023年3月污水样品中可待因/(吗啡+可待因)和那可丁/(那可丁+可待因)值分布 Fig. 2 Values of codeine/(morphine + codeine) and noscapine/(noscapine + codeine) in poppy straw and wastewater collected from October 2022 to March 2023 |
图 3表示不同生物碱对6类因子浓度贡献和贡献率. 根据每个因子的特征组成, 对6类因子进行来源识别. 因子1中全部生物碱都有贡献, 这5种生物碱是罂粟壳的特征成分[21, 36], 可以归为罂粟壳使用源. 因子2中以可待因为主, 吗啡也有一定贡献. 这两种物质都是可待因的主要代谢产物, 可以归为可待因药物使用源. 可待因药物是强效中枢性镇咳药[37]. 因子3以吗啡为主, 可以归为吗啡药物使用源. 吗啡药物主要用于中重度疼痛镇痛, 如手术、严重创伤、烧伤和晚期癌症. 因子4以罂粟碱为主. 罂粟碱作为一种非特异性的平滑肌松弛药, 主要用于治疗脑血栓、肺栓塞、肢端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛. 因此, 因子4可以归为罂粟碱药物使用源. 因子5以那可丁为主, 可以归为那可丁药物使用源. 那可丁主要作为镇咳和平喘药在临床中广泛使用[38]. 因子6以蒂巴因为主, 可以归为蒂巴因源. 与那可丁和罂粟碱不同, 由于蒂巴因具有强烈的惊厥毒性而未被应用于临床, 没有单独的药物使用来源, 主要作为合成多种阿片药物的中间体使用, 因此市政污水中蒂巴因可能来源制药企业生产排放或者含有罂粟壳药物使用[39].
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图 3 5种生物碱对6个因子贡献浓度和贡献率 Fig. 3 Percent of five alkaloids load on six factors and contribution to the concentrations in wastewater |
PMF得到的6个源对每种生物碱的贡献率如图 4所示. 污水中吗啡主要有3个来源, 最主要来源是吗啡药物(44.9%)和罂粟壳(43.7%)的使用, 而可待因的贡献率较低(9.4%). 可待因的主要来源是本身可待因的使用(71.5%), 罂粟壳贡献率较低(27.5%). 另外浓度较低的3种生物碱主要来源于罂粟壳和本身药物的使用或者排放, 罂粟壳贡献率在27.5%~53.3%波动. 总体上, 污水中的5种生物碱主要来源于罂粟壳的使用(38.6%), 其次是吗啡(32.1%)和可待因(22.1%)使用, 其余3种物质贡献率低于4%.
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图 4 污水中不同来源对5种生物碱贡献率 Fig. 4 Source contribution on five alkaloids in wastewater |
污水中吗啡来源贡献具有显著月份变化趋势, 如图 5所示. 2022年12月新冠疫情和2023年3月甲型流感暴发时间段内, 罂粟壳和可待因镇咳药物为主要来源, 吗啡药物使用贡献率最低为25%和27%. 而未集中发生疫情的时间, 医用吗啡贡献率相对较高在31%~45%之间波动. 特别是2022年10月, 疫情暴发前贡献率最高. 定性和定量的源解析结构都表明, 罂粟壳使用是市政污水中吗啡的重要来源.
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图 5 污水中6种来源贡献的时间变化趋势 Fig. 5 Trend of relative contribution from six sources |
污水中3个主要来源的吗啡浓度变化时间趋势如图 6所示. 罂粟壳来源的吗啡在污水中浓度呈现出先增加后减少然后增加的趋势. 受到新冠疫情和甲流的影响, 2022年12月和2023年3月罂粟壳来源吗啡浓度均值分别为43.2 ng·L-1和29.4 ng·L-1, 显著高于其他月份. 可待因来源吗啡也表现出类似的规律, 主要原因是在此期间罂粟壳和可待因作为治疗咳嗽的药物[40]被大量使用. 而来自镇痛药物吗啡的使用表现出较稳定的趋势, 12月和3月浓度与其他月份之间不存在显著差异性(P > 0.05), 说明吗啡作为镇痛药物使用不受新冠和甲流影响. 污水中不同来源吗啡的浓度时间变化趋势进一步证明模型计算的合理性.
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图 6 污水中罂粟壳、镇痛吗啡和可待因来源的吗啡在污水中浓度变化趋势 Fig. 6 Trend of morphine concentrations from pappy straw, morphine analgesics, and codeine sources |
根据PMF解析的3个主要来源计算人均使用量结果如图 7所示. 罂粟壳使用源吗啡整体呈现先增高后降低再增高的趋势. 2022年10月和11月均值为3.05 mg·(d·1 000人)-1和4.50 mg·(d·1 000人)-1, 新冠疫情发生的2022年12月和2023年1月显著增加到27.7 mg·(d·1 000人)-1和9.08 mg·(d·10 00人)-1, 新冠疫情逐渐消退, 2023年2月均值降为0.240 mg·(d·1 000人)-1. 甲流暴发的3月又增加为11.4 mg·(d·1 000人)-1.
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图 7 污水中罂粟壳、镇痛吗啡和可待因来源的吗啡使用量变化趋势 Fig. 7 Trend of morphine consumption from pappy straw, morphine analgesics, and codeine sources |
可待因使用来源的吗啡也呈现出罂粟壳来源类似的波动趋势. 2022年10月和11月均值为0.86 mg·(d·1 000人)-1和1.26 mg·(d·1 000人)-1, 新冠疫情发生的2022年12月和2023年1月增加到2.21 mg·(d·1 000人)-1和2.26 mg·(d·1 000人)-1, 2023年2月均值降为1.71 mg·(d·1 000人)-1, 3月又升高为1.74 mg·(d·1 000人)-1. 两种来源的吗啡波动规律主要原因为罂粟壳和可待因主要作为镇咳药物在疫情发生期间被大量使用.
医学镇痛吗啡的人均使用量在采样期间保持稳定, 没有统计学意义上的显著差异(P > 0.05), 人均使用量中位数范围为1.65 ~4.35 mg·(d·1 000人)-1, 总体上中位数为3.15 mg·(d·1 000人)-1.
总体来看, 3种来源的吗啡的使用量还是低于世界平均使用水平[384.9 mg·(d·1 000人)-1][41]. 国外污水中吗啡主要来自医用吗啡的使用和海洛因的滥用[42, 43], 可待因来源贡献率较低[44]. 因为添加罂粟壳的中成药的普遍使用[45], 我国吗啡来源与国外吗啡来源存在差异.
2.3.5 吗啡使用清单分析为了进一步验证PMF识别不同来源吗啡的可靠性, 对3种主要来源的吗啡进行清单分析. 2021年国际麻醉药管制委员会(INCB)报告[46]中国医用吗啡年使用总量为2 003 kg. 根据14亿人口估算, 医用吗啡人均使用量为3.92 mg·(d·1 000人)-1. 该计算结果与污水中医用吗啡使用量3.15 mg·(d·1 000人)-1基本一致.
2021年全国可待因使用量4 971 kg, 按照可待因6%代谢为吗啡计算[26], 可待因来源吗啡使用量为0.584 mg·(d·1 000人)-1, 也与疫情前两个月可待因来源吗啡使用量0.86 mg·(d·1 000人)-1和1.26 mg·(d·1 000人)-1相当.
2021年我国合法种植罂粟壳折算吗啡当量为8 402 kg, 用于生产可待因等生物碱的量为5 525 kg[46], 剩余吗啡2 877 kg用于生产镇咳药物, 由此计算来自罂粟壳源的吗啡人均使用量约为5.63 mg·(d·1 000人)-1, 与疫情前两个月罂粟壳来源吗啡使用量3.05 mg·(d·1 000人)-1和4.50 mg·(d·1 000人)-1接近. 因此, 根据清单分析可以发现, 吗啡3个来源使用量与污水解析结果基本一致, 再次证明了源解析结果的可靠性, 同时也表明该城市吗啡来源清晰, 不存在滥用现象.
3 结论(1) 通过分析污水和罂粟壳中的吗啡类生物碱, 构建可待因/(吗啡+可待因)和那可丁/(那可丁+可待因)值, 能够定性区分污水中吗啡来源趋势变化规律.
(2) PMF定量分析结果表明, 城市污水中吗啡主要来源为吗啡处方药和罂粟壳, 可待因代谢贡献较低. 污水中吗啡浓度有明显时间变化趋势, 新冠疫情和甲流暴发期, 含有罂粟壳和可待因镇咳药物使用导致污水中吗啡浓度增加, 而作为镇痛药物使用的吗啡则不受疫情影响, 在污水中保持相对稳定.
(3) 清单分析结果与PMF分析基本保持一致, 进一步证明了源解析结果的可靠性, 也表明该地区吗啡主要为合法使用, 不存在非法滥用现象.
感谢山东省济宁市公安局刑事技术科学研究所杨崇俊警官对本研究的支持.
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