2021, Vol. 42
2019年以来, 一种由新型冠状病毒(SARS-CoV-2, 新冠病毒)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19, 新冠肺炎)在全球大范围流行.截止2020年11月29日, 全球新冠肺炎患病人数已经超过6200万人, 死亡人数已超145万人(https://coronavirus.jhu.edu/map.html).相比于以往其他两种由冠状病毒引发的疫情：严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome, MERS), 新冠病毒的传播和感染能力明显高于SARS病毒(SARS-CoV-1)和MERS病毒(MERS-CoV).对于新冠病毒的传播途径, 目前已明确的传播途径包括飞沫传播和接触传播.然而, 当前对于新冠病毒能否通过气溶胶传播(或空气传播)尚未形成明确结论.文献[1]中指出, “经呼吸道飞沫和密切接触传播是主要的传播途径.在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能”.世界卫生组织(WHO)的新冠肺炎防护指南也指出患者诊疗中如气管切管等医疗护理过程会引发新冠病毒通过气溶胶传播的风险[2, 3].然而上述指南未对新冠病毒能否在一般室内外空气中通过气溶胶传播, 以及气溶胶传播对于新冠肺炎传播的相对贡献做出明确说明.因此, 深入理解新冠病毒的气溶胶传播及其对新冠肺炎传播的相对贡献对进一步开展疫情防控, 降低公众感染风险具有重要意义.
本文从病毒气溶胶的产生机制、病毒气溶胶的空气动力学特征、冠状病毒在气溶胶中的存活规律及环境因素对其存活的影响、以及空气中冠状病毒在气溶胶中的赋存和传播情况等方面, 评述了关于冠状病毒气溶胶传播及环境因素影响的现有认识, 并探讨了当前对于明确新型冠状病毒的气溶胶传播所面临的核心问题以及开展跨学科研究的紧迫性.
1 飞沫和病毒气溶胶的产生机制与粒径分布对于由冠状病毒引起的呼吸系统传染病而言, 病毒主要通过感染者呼吸、讲话、咳嗽和喷嚏等活动排放的液滴释放到环境中(环境学科中通常将悬浮在气体中的液态或固态颗粒物定义为气溶胶).而公共卫生领域在研究呼吸系统传染病时通常使用“飞沫(droplets)”和“飞沫核(droplet nuclei)”, 前者一般指人呼出的较大液滴(例如粒径大于5 μm); 后者指飞沫在空气中经过蒸发变小后形成的粒径较小的颗粒物.不同领域研究中通常使用不同的粒径界限.例如, 生命医学领域根据不同粒径的气溶胶在呼吸道各部位沉降率, 一般以10 μm作为可吸入颗粒物的粒径界限.本文沿用公共卫生领域的术语, 所论述的病毒气溶胶泛指飞沫核和人直接呼出的小粒径颗粒物(液滴).
1.1 飞沫和病毒气溶胶的产生机制人在咳嗽、喷嚏、说话乃至正常呼吸时都会释放飞沫和气溶胶[4~10], 然而目前对呼吸系统内飞沫和气溶胶的产生机制的研究多基于模型模拟, 尚未形成明确的定论.图 1简要描述了呼吸道中飞沫和气溶胶产生的两种机制, 按照形成原理和产生位置可分为：①上呼吸道内壁上粘液在呼吸气湍流剪切作用和呼吸道机械振动作用下形成液滴; ②下呼吸道(如肺段支气管等)狭窄气道开合时形成液膜并在气流的冲击作用下破碎形成液滴[5, 6].第一种机制认为, 人在呼吸活动中上呼吸道内气流为湍流状态, 在湍流涡旋产生的剪切力作用下, 呼吸道内壁上的粘液会进入气流形成液滴.此外, 咳嗽和喷嚏等活动会使上呼吸道剧烈振动, 也会导致上呼吸道内壁上粘液脱离粘液层形成液滴.第二种机制则认为呼气过程中下呼吸道气路压缩呼气时, 气管管径缩小导致内壁上的粘液充满气管, 而后在吸气时气管扩张在其截面上形成粘液膜, 最终液膜在气流的冲击下破裂形成液滴.由于冠状病毒感染者的呼吸道分泌液中含有大量病毒[11, 12], 这些病毒会伴随呼吸道内产生的飞沫和气溶胶排出体外.除上述呼吸活动能产生含病毒的飞沫和气溶胶外, 感染者在特定治疗过程中(例如吸痰和呼吸机插管等)也会释放大量含有病毒的飞沫和气溶胶, 增加医护人员的感染几率[13, 14].
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图 1 呼吸道中飞沫和气溶胶的主要产生机制示意 Fig. 1 Schematic of droplets and aerosol generation mechanism in human respiratory tract |
飞沫和病毒气溶胶进入空气后, 粒径是影响其在空气中的停留时间和传输距离的主要因素之一.图 2总结了部分研究中报道的人呼出气中飞沫和气溶胶的数浓度粒径分布[7, 10, 15~21].首先需要指出的是, 粒径分布测量结果受仪器测量范围和实验方法的显著影响.例如Yang等[15]使用空气动力学粒径谱仪和扫描电迁移率粒径谱仪分别对0.6~30 μm和0.02~0.6 μm的颗粒物进行粒径测量, 结果显示咳嗽产生的飞沫核和飞沫的总平均粒径分布为0.58~5.42 μm和0.62~15.9 μm. Wan等[16]使用测量范围0.3~20 μm的德国Grimm 16通道粉尘检测仪测量病人使用呼吸机时产生的气溶胶的数浓度粒径分布发现其粒径主要分布在0.3~1.0 μm. Lindsley等[7]使用MSP Corporation的粒子光谱仪观测流感患者与痊愈者呼出气中气溶胶的粒数中值粒径是0.63 μm.Xie等[10]利用光学显微镜对沉降(撞击)到载玻片上的液滴/颗粒进行粒径测量, 结果显示所测飞沫粒径在50~100 μm之间.尽管不同研究中使用的测量仪器存在差异, 多数数浓度粒径分布测量结果表明呼吸和咳嗽等活动释放的气溶胶粒径较大比例集中在亚微米范围内.此外, 有研究表明大粒径的飞沫在进入空气中后由于蒸发作用也会转化为粒径更小的气溶胶.Morawska等[20]观察到人呼出气中气溶胶在呼出后0.8 s内已经缩小到稳定的粒径.Redrow等[22]使用包括葡萄糖、蛋白质、脂质和生理盐水等混合溶液或单一溶质溶液, 模拟了飞沫进入空气后的蒸发过程及粒径变化, 并发现初始粒径为数十微米的飞沫在数秒内其粒径可能缩小近一个数量级, Holmgren等[18]的实验也有类似的结果报道.因此, 人呼出气中的亚微米气溶胶既可能是直接呼出的, 也可能来自于大粒径飞沫蒸发转化的飞沫核.这些亚微米气溶胶在空气中的停留时间和传输距离都显著高于飞沫(前者停留时间可达数小时至数天, 传输距离可达数米至数十米), 为病毒的长距离传播提供了潜在载体.
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图 2 呼吸等活动释放的气溶胶粒数中值粒径的分布 Fig. 2 Distributions of count median diameter of aerosols in exhaled breath |
除了呼出气中飞沫和气溶胶的粒径分布, 数浓度也是评估飞沫和气溶胶传播风险的重要指标.数浓度受到呼吸方式、测试方法、测试者的健康状况等影响[7, 8, 17, 19~21].Lindsley等[7]的实验检测到每次咳嗽产生的气溶胶数浓度在每个咳嗽102~105个(均值每个咳嗽104个).Lee等[8]的实验观测到咳嗽产生的飞沫和气溶胶数浓度均值在每个咳嗽106个.此外, 呼吸类疾病患者可能会比健康人产生几倍甚至数十倍更多的气溶胶[7, 8, 19].Morawska等[20]研究了口鼻呼吸、咳嗽和哈气等方式呼出气中数浓度的变化, 发现通过哈气方式产生的气溶胶数浓度是口鼻呼吸的约10倍, 是咳嗽数浓度的2倍.同时, 目前已有证据表明病毒感染者的呼出气(飞沫和气溶胶)中存在大量的冠状病毒.Zhou等[23]在武汉采集病人呼出气并进行检测, 发现在病患咽拭子呈阴性的情况下, 依然在部分康复患者的呼出气样本中检出新冠病毒核酸阳性, 且核酸含量可观(105 copies·m-3, 以RNA计). Ma等[24]的研究发现新冠患者初期可以通过呼吸排放大量的新冠病毒.此外, 有研究指出呼出气中飞沫和气溶胶的数浓度越高, 携带的病毒含量可能越高[25].
2 冠状病毒在气溶胶中的存活规律及环境因素影响冠状病毒在环境气溶胶中的存活能力是影响其通过气溶胶传播能力的因素之一.温度和湿度等环境因素显著影响冠状病毒在气溶胶中的存活能力[26~36].在实验室中通过模拟环境条件, 检测病毒在控制条件下存活量、存活率和衰减周期等是探究不同因素对病毒活性影响的常用方法.气溶胶中的病毒与其他环境介质(水和固体介质等)中病毒存活规律的研究方法类似, 通过控制实验体系中的温度和湿度等条件, 在不同时刻采集气溶胶样品并进行病毒宿主细胞感染实验、病毒的RNA或特征蛋白含量检测等评估病毒的活性及含量, 从而判断环境因素对病毒的存活量、存活率和衰减周期等的影响.在上述实验中通常将含有病毒的溶液通过气溶胶发生器雾化产生病毒气溶胶, 均匀分散在实验模拟仓或转鼓式实验箱中, 再通过气溶胶采样器采集病毒气溶胶并进行分析检测.Ijaz等[32]的研究发现, 冠状病毒HCoV-229E在气溶胶中的半衰期(细胞感染能力下降50%的时长)在温度20℃±1℃时, 相对湿度(relative humidity, RH)80%±5%的环境中约为3 h, 而中等湿度环境有利于病毒的存活(RH=50%±5%下68 h, RH=30%±5%下26 h).同时, 该冠状病毒在6℃±1℃的低温环境下半衰期显著高于室温下的结果, 表明在同等湿度下低温有利于HCoV-229E的存活.而对于SARS病毒、MERS病毒和新冠病毒, 图 3比较了不同环境条件下3种冠状病毒在气溶胶中的存活特性[30, 33], 即组织细胞半数感染剂量(TCID50, 可使50%组织细胞感染的病毒含量)随时间降低.SARS病毒、新冠病毒及MERS病毒在气溶胶发生液中起始滴度分别为106.75~7.0、105.25和105.5 mL-1, 温度22℃±1℃及RH 65%的环境条件下, SARS和新冠病毒的活性衰减变化近似, 3 h后在气溶胶中还有活病毒.Pyankov等[33]的研究发现MERS病毒在典型中东地区环境条件下(38℃, RH=24%)活性衰减比在室内环境中(25℃, RH=79%)更快, 并指出环境因素对其存活的影响可能是MERS传播远低于SARS和新冠病毒的原因之一.最近的研究报道新冠病毒可以在气溶胶中存活16 h并具有细胞感染能力[35].除温度和湿度外, Schuit等[36]在研究中发现光照能促使新冠病毒活性衰减.
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SARS和新冠病毒结果引自文献[30]; MERS病毒结果引自文献[33] 图 3 SARS病毒、新冠病毒和MERS病毒存活性及影响因素 Fig. 3 Viability of SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, and MERS-CoV in aerosols plotted as a function of time and influencing factors |
病毒存活的实验结果表明新冠病毒和SARS病毒在相同温、湿度条件时在气溶胶中存活特性接近, 而基于流行病学和数学模型等研究也表明环境中温度、湿度及光照等因素和冠状病毒的存活及传播有一定相关性[37~45].Yao等[40]利用中国62个城市的新冠肺炎确诊患者数, 分析基本传染数(basic reproduction number)和温度、紫外光照条件的关系, 未发现累计发病率(cumulative incidence rate)受温度与紫外光照影响.然而, Holtmann等[41]对巴塞罗那地区疫情发展初期的数据统计分析后得出低温有利于新冠肺炎疫情传播的结论.Ward等[42]的研究发现, 悉尼大气中的相对湿度降低新冠肺炎感染病例增加.Sajadi等[43]根据新冠肺炎社区暴发情况及流行地区的纬度和气象条件(温度、湿度), 发现新冠肺炎流行与季节性呼吸道病毒有类似表现.然而, 新冠肺炎当前在全球感染人数已远超SARS疫情感染人数(8 422人)[44], 随着北半球季节由秋冬季进入春夏季, 新冠肺炎疫情的发展并未按照以往预期出现减缓的趋势.以上现象均表明, 与其他冠状病毒和呼吸道病毒相比, 新冠病毒在传播和感染能力上具有明显的特异性, 现有对病毒存活能力和环境因素影响的认识尚无法完全解释新冠病毒的传播.
3 冠状病毒气溶胶在真实环境空气中赋存特征和传播冠状病毒能否通过气溶胶进行传播的另一个关键性的证据是真实环境空气的气溶胶中存在冠状病毒且具有感染细胞和生物的能力.病毒核酸检测能够表征气溶胶中是否存在目标病毒, 但无法说明病毒是否存活以及是否具有感染性, 因此需要对核酸检测结果呈阳性的样品进一步进行细胞侵染实验.通常将样品中的病毒与活细胞混合培养, 观察细胞是否在一段时间内出现病毒感染的相关病变特征, 以此评判气溶胶中是否存在具有感染能力的病毒.当前大量的真实环境的空气样本检测结果已证实在室内以及部分室外环境空气中有SARS、MERS和新冠病毒的病毒核酸被检出(表 1).同时, 在飞沫和气溶胶中检测到SARS和MERS病毒的样本中使用细胞培养均发现了具有感染性的活病毒, 直接证实了SARS和MERS病毒可以通过气溶胶传播.对于新冠病毒, 一些研究通过流行病调查和对传播感染事件的回顾分析, 间接揭示新冠可以通过气溶胶直接传播, 而直到最近才仅有一项研究从室内空气样品中分离出具有感染性的活新冠病毒[54].
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表 1 室内外空气中冠状病毒气溶胶PCR和病毒分离培养结果 Table 1 Coronavirus aerosols detected by PCR and cultures in indoor and outdoor environments |
对于SARS和MERS而言, 国内外不同研究均发现针对SARS患者重症监护室内外空气样本中使用RT-PCR或PCR检测SARS病毒核酸结果呈阳性[14, 46~48].小汤山医院内样本检测结果表明空气样本的SARS病毒核酸阳性占比率随病区内空气流动方向有逐渐增加的趋势(图 4)[47].Azhar等[49]和Kim等[50]分别在确诊的MERS患者的活动区域(骆驼棚)和病房的空气样本中检测到MERS病毒核酸.而证明SARS和MERS病毒具有气溶胶传播潜能的关键证据是已经从气溶胶样品中分离出有细胞感染能力的活病毒[14, 46, 50].徐潜等[14]和肖文珺等[46]分别在患者呼吸道、呼吸机旁和患者床头附近距离1 m以内的位置采集的部分样品中, 使用细胞培养技术分离得到有活性的SARS病毒.同样, 在患者的治疗单元内和走廊的空气样本中也有具有细胞感染性的活MERS病毒检出[50].而对于新冠病毒, 现有研究中对室内环境气溶胶中新冠病毒核酸的检测结果存在一定的差异.Liu等[51]在武汉新冠患者收治医院ICU、厕所、医护人员使用区域和仓库等空气中检出新冠病毒的核酸.然而, 有研究报道指出, 例如Zhou等[23]和Ong等[57]在武汉和新加坡两处治疗医院室内的空气样品中未检出新冠病毒, Jiang等[52]采集27例室内空气样品中仅在重症监护室发现1例阳性.室外环境样品中也有新冠状病毒核酸被检出的报道.Liu等[51]在武汉新冠患者收治医院外及附近居民区的公共环境大气样本中检出新冠病毒的核酸.在意大利贝加莫工业区某观测点采集的大气颗粒物样品中也有新冠病毒核酸被检出[53].而对于气溶胶中新冠病毒活性的研究, Lednicky等[54]首次在病房内从距离新冠肺炎患者2 m以上的位置采集的气溶胶样本中检出能够感染细胞的活新冠病毒.
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图 4 小汤山医院各采样点样品结果[46] Fig. 4 PCR results of SARS-CoV-1 in Xiao Tang-Hill Hospital |
有研究针对空气样品中冠状病毒气溶胶粒径和数浓度特征进行了分析.徐潜等[14]在SARS重症监护病区病人床边和呼吸机旁边分粒径采集了空气样本, 如表 2所示, 6份样品中大粒径和小粒径的气溶胶中检测出病毒的核酸和具有细胞感染性的活病毒.这一研究结果表明SARS病毒可以在微米级和亚微米的气溶胶中存在.Liu等[51]在武汉新冠患者收治医院病房与外部连接的缓冲区(医护人员更换防护服的区域)和医务人员办公区采集了分粒径的空气样本(0.01~0.25、0.25~0.5、0.5~1.0、1~2.5和>2.5 μm), 在两个缓冲区的空气中检出新冠病毒核酸, 其中0.25~0.5 μm和0.5~1.0 μm粒径气溶胶中病毒核酸浓度较高; 在医务人员办公区的样本显示各粒径段新冠病毒核酸阳性的同时, 粒径>2.5 μm的样本中核酸载量最高.病房与外部连接的缓冲区和医护办公区的样本病毒载量峰值出现在不同的粒径范围表明两个区域内病毒气溶胶产生的机制可能不同.另外Chia等[58]也在新冠肺炎患者病房采集的空气中粒径>4 μm和1~4 μm的样本中检测到了新冠病毒核酸.
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表 2 分粒径的空气样品PCR和SARS病毒分离培养的测试结果[14] Table 2 PCR and virus culture results of size-segregated air samples |
与SARS和MERS疫情相比, 新冠肺炎疫情期间空气飞沫和气溶胶的样本检测结果普遍呈现病毒核酸阳性率偏低、病毒核酸含量低.根据Wölfel等[11]和Zou等[12]通过采集新冠患者咽拭子和鼻拭子, 检测发现新冠肺炎患者在上呼吸道中存在病毒, 且在患者产生症状初期病毒含量已达到峰值, 远远超过SARS患者同期病毒含量水平.虽然新冠患者产生的病毒含量高, 但样本中冠状病毒检出率较低, 可能有如下两个原因：①与SARS疫情相比, 新冠疫情期间医疗场所内加强了通风换气或者针对室内环境的消杀等防护措施降低了病毒在空气中的含量[59, 60]; ②采样和检测方法对病毒气溶胶采集和分析结果也可能导致样品病毒核酸阳性率低[51, 55, 56].目前对病毒气溶胶的采集大多利用了自然沉降、过滤和撞击等原理将颗粒物采集在固体表面或液体中.沉降法是利用气溶胶的扩散运动和重力作用, 使其自然沉降在采样表面(如培养皿)上; 滤膜法是通过过滤方式将气溶胶截留在滤膜上; 撞击法是气流通过小孔或狭缝加速颗粒物使其惯性撞击在采样板上.与固体介质采样相比, 气溶胶的液体采集包括使用液体做收集液(纯水和磷酸盐缓冲溶液等)或利用冷凝生长使气溶胶长大为液滴后采集等方式.因为病毒的相关检测通常是在液态或半固态基质中进行, 因此采集到固体表面的病毒气溶胶通常需要二次转移到液体中.Liu等[51]在武汉新冠患者收治医院重症监护室中采集的2个沉降式样本中病毒核酸含量较高(31 copies和113 copies), 在其他区域使用滤膜采样器(Sartorius Inc.)采集的总悬浮颗粒物和撞击采样器(Sioutas Impactor, SKC Inc.)采集的分粒径气溶胶样本病毒核酸含量偏低(最高值42 copies).有研究者采取了冷凝生长原理的采样器(VIVAS和Biospot-VIVAS sampler, Aerosol Devices Inc.), 在早期研究中检测到病毒核酸但未分出活的新冠病毒[55], 在其后续研究中避免其他呼吸道类病源体的干扰[54], 检测出等效于6~74 count·L-1具有细胞感染能力的新冠病毒, 且占总新冠病毒量的40%~80%.此工作是首次报道从室内空气样品中分离出具有感染性活新冠病毒.Santarpia等[56]在University of Nebraska Medical Center利用滤膜采样器Sartorius Airport MD8(Sartorius Inc.)和Personal Button Sampler(SKC Inc.)将病毒气溶胶采集在明胶滤膜上, 前者样品中新冠病毒核酸含量在(0.979~6.004 copies·L-1)低于后者中病毒含量(5.366~67.164 copies·L-1).因此, 环境中病毒含量低, 采样方法和检测手段等不完备等原因, 可能导致样品病毒核酸阳性率低以及无法检出的情况.
4 结论新冠肺炎疫情暴发以来, 新冠病毒能否通过气溶胶传播一直是相关研究领域迫切需要解答的科学问题.为证实新冠病毒的气溶胶传播, 需要从病毒气溶胶的产生、气溶胶中病毒的赋存、病毒的存活特征以及能导致人体感染新冠肺炎的病毒最低剂量等多个角度提供直接的科学证据.当前已有研究结果发现人呼出气中含有大量包含新冠病毒的飞沫和气溶胶, 证实了病毒感染者通过呼吸活动会释放大量病毒.同时, 许多研究已在室内外相关环境的气溶胶中检测到新冠病毒核酸, 部分研究结果进一步在气溶胶赋存的病毒中发现了具有感染能力的病毒, 直接证实了新冠病毒可能通过气溶胶进行传播.此外, 在病毒气溶胶的空气动力学特征、病毒在气溶胶中的存活规律及环境因素对其存活的影响等方面取得了相关研究进展也间接支撑了新冠病毒通过气溶胶传播的可能性.然而, 目前仍有一些核心科学问题尚未得到直接回答.例如, 新冠患者通过呼吸、咳嗽和说话排放到空气中的新冠病毒的粒径分布和相关的活性如何？即使室内外环境空气的气溶胶中存在着具有感染能力的新冠病毒, 受体在摄入这些病毒后是否一定会感染新冠肺炎？引发新冠肺炎感染的最低病毒摄入剂量是多少？新冠病毒通过气溶胶传播造成的人员感染对疫情整体传播的贡献是多大？以上科学证据的缺失使得新冠肺炎能否通过气溶胶传播这一问题至今仍未形成公认的结论.因此, 亟需针对上述科学问题开展相关研究.
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