基于生态风险的我国水环境高风险抗生素筛选排序

引用本文

周力, 刘珊, 郭家骅, 李琦. 基于生态风险的我国水环境高风险抗生素筛选排序[J]. 环境科学, 2021, 42(6): 2748-2757.

ZHOU Li, LIU Shan, GUO Jia-hua, LI Qi. Screening and Sequencing High-risk Antibiotics in China's Water Environment Based on Ecological Risks[J]. Environmental Science, 2021, 42(6): 2748-2757.

基于生态风险的我国水环境高风险抗生素筛选排序

周力, 刘珊, 郭家骅, 李琦

西北大学城市与环境学院, 西安 710127

收稿日期: 2020-09-28; 修订日期: 2020-11-27

基金项目: 国家重点研发计划项目（2017YFC0404303）；陕西省重点研发计划项目（2020SF-400）；陕西省水利科技计划项目（2020slkj-13）

作者简介: 周力(1995~), 男, 硕士研究生, 主要研究方向为抗生素生态毒理学, E-mail: 1076261449@qq.com

通信作者: 李琦, E-mail: qili726@163.com

摘要: 针对我国水体环境中大多数抗生素缺乏生态毒理数据，无法开展全国范围内抗生素生态风险评估的问题，以国家药品监督管理局数据库中抗生素商品为研究对象，通过收集市场所有抗生素的商品数量和平均日剂量，结合暴露建模方法计算暴露指数，采用抗生素生态毒理效应数据以及物种敏感性分布（species sensitivity distributions，SSD）法和顶端效应计算风险评分，对结果进行筛选排序，分析并识别了抗生素优先次序.结果表明，拥有不少于4种商品数量的特定抗生素为105种，53种抗生素为全国用量较大的候选药物.同时通过联合概率模型筛选出20种抗生素作为优先风险评估药品，其中高生态风险优先关注为克拉霉素、环丙沙星、阿莫西林、头孢克洛和氧氟沙星.本研究为定量评估我国水体环境抗生素风险防控提供科学依据.

关键词: 抗生素生态影响中国暴露优先

Screening and Sequencing High-risk Antibiotics in China's Water Environment Based on Ecological Risks

ZHOU Li , LIU Shan , GUO Jia-hua , LI Qi

College of Urban and Environmental Sciences, Northwest University, Xi'an 710127, China

Abstract: In view of the lack of ecotoxicological data for most antibiotics in China's water environment, national-scale ecological risk assessment of antibiotics remains impossible. This study determined the exposure index values for antibiotic products in the National Medical Products Administration based on quantity and average daily dose data for all antibiotics in the market alongside exposure modeling. The risk scores were calculated using data on the ecotoxicological effects of the antibiotics, and the species sensitivity distributions (SSD) method and apical effects. Priorities for control were identified based on the findings. Approximately 105 antibiotics were screened, and 53 were identified as candidate drugs with high national usage. Twenty antibiotics were identified for priority risk evaluation using a joint probabilistic model, with clarithromycin, ciprofloxacin, amoxicillin, cefaclor, and oxyfloxacin highlighted as presenting a high ecological risk. This study provides a scientific basis for the quantitative assessment of antibiotic risk prevention and control in China's aquatic environment.

Key words: antibiotics ecological effects China exposure priority

抗生素是指由微生物(包括细菌、真菌和放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物, 能干扰其他生物细胞发育功能的化学物质^[1].中国是抗生素的最大生产国和使用国, 2013年使用了约16.2万t抗生素, 其中48%为人用抗生素^[2].绝大多数抗生素在污水处理过程中难以去除, 不断进入水体环境, 并重新进入水循环^[3].抗生素在微生物系统中的出现会诱导正常病原菌遗传或突变, 产生耐药性, 使抗生素抗性基因(antibiotic resistance genes, ARGs)在病原菌中迁移传播^{[4, 5]}, 对生态环境和人体健康造成潜在危害^[6].近年来, 抗生素污染问题受到国内外学者广泛关注, 研究报道了接触抗生素类药物会对水生生物造成不利影响^[7~10].例如张晓晗等^[11]研究氧氟沙星对普通小球藻和斜生栅藻的半抑制浓度分别为7.96 mg·L^-1和6.20 mg·L^-1. Kümmerer等^[12]报道了易感病原菌测试EC₅₀值为0.015 ng·L^-1, 以上研究结果表明抗生素的生态毒理效应和环境风险不容忽视, 针对种类和数量繁多的抗生素污染物, 筛选出排放数量大、对人体及水生生态健康危害大的抗生素, 集中有限的环境资源进行优先管理控制无疑是行之有效的管控策略.

我国的抗生素药品很容易获得, 大多数可在药店直接购买, 预计我国水体环境中抗生素暴露浓度将处于较高水平, 其环境污染也将比其他国家更为严重.虽然现在可以获得抗生素发生和毒性方面的大量数据, 但是水体环境中抗生素风险评估的信息十分有限.因此需要对抗生素进行筛选排序, 重点监测具有最高环境风险的药物并对其进行风险评估.针对危害效应大的抗生素进行优先研究和管理, 已成为一种有效控制污染的方式, 引起国内外研究学者的极大关注.目前已经开展的药物优先排序区域主要集中在英国^[13]、西班牙^[14]和美国^[15]等欧美国家, 只有少数研究在欠发达地区, 如哈萨克斯坦^[16]和伊拉克^[17]等区域开展.通常, 这些方法大都依赖于抗生素商品准确的使用数据来评估暴露浓度, 然后与预测的潜在毒性进行比较.由于许多发展中国家/地区的药物使用数据有限或不存在, 因此筛选出一种没有药品使用数据的优先排序方法至关重要.

本研究为了计算暴露指数, 将全国市场上每种抗生素商品数量乘以平均日剂量当作其使用数据的替代, 再结合每种抗生素的急性和慢性水生生态毒理效应数据以及物种敏感性分布和顶端效应计算风险评分, 对不同风险评估结果进行组合得出最终抗生素优先清单.本研究的目的是优化现有的药物排序方法并应用于我国水体, 识别水生环境中抗生素潜在风险并进行筛选排序, 以期为抗生素污染防治提供基础资料.相关部门对优先清单中的药品进行环境风险评估后, 可用于未来有关抗生素的控制和管理.

1 材料与方法 1.1 评价模型

根据对中国水体环境可能产生高风险的抗生素为基础来进行风险评分(risk score, RS), 从而确定优先排序总体方法.RS的计算涉及地表水暴露指数(exposure index for surface water, EIsw)的使用和预测无效浓度(predicted no-effect concentrations, PNEC).该模型方法结合水生生物的急性和慢性毒性进行危害评估, 考虑与每种抗生素相关的物种敏感性分布和顶端效应.

1.2 数据来源

通过对国家药品监督管理局^[18]数据库进行检索, 统计出目前在中国医药市场使用的抗生素种类约为105种, 不同名称的抗生素商品主要成分相同, 考虑到少于4种商品的某类抗生素使用数量较少, 对水生环境风险较小, 因此不予统计.以大于等于4种商品的抗生素作为初次筛选对象.筛选的抗生素商品数量(number of product, NP)和平均日剂量(average daily dose, ADD)等信息(表 1).

表 1 抗生素相关使用参数 Table 1 Antibiotic related parameters

化合物名称	英文名	NP/种	ADD/mg·d^-1	lgK_ow	pK_a
阿洛西林	Azlocillin	4	11 250.0	0.20^[19]	3.49^[19]
阿莫西林	Amoxicillin	68	2.2	0.87^[20]	3.23^[20]
阿奇霉素	Azithromycin	159	581.0	4.02^[21]	8.50^[19]
氨苄西林	Ampicillin	22	5 943.0	1.35^[20]	3.24^[20]
比阿培南	Biapenem	4	600.0	-2.00^[19]	3.51^[19]
地红霉素	Dirithromycin	11	500.0	1.60^[19]	12.49^[19]
法罗培南	Faropenem	7	600.0	0.24^[19]	4.16^[19]
氟罗沙星	Fleroxacin	27	377.8	0.24^[19]	5.44^[19]
氟氯西林	Flucloxacillin	8	875.0	2.58^[19]	3.75^[19]
红霉素	Erythromycin	11	150.0	3.06^[20]	9.68^[20]
环丙沙星	Ciprofloxacin	8	300.0	0.28^[21]	6.09^[20]
加替沙星	Gatifloxacin	103	400.0	2.60^[19]	5.69^[19]
克拉霉素	Clarithromycin	86	500.0	3.16^[20]	8.99^[20]
克林霉素	Clindamycin	95	1 390.5	2.16^[21]	12.16^[20]
利福平	Rifampicin	26	504.3	2.70^[20]	1.70^[20]
利福昔明	Rifaximin	8	800.0	4.94^[19]	3.66^[19]
磷霉素	Fosfomycin	4	300.0	-1.60^[19]	1.25^[19]
罗红霉素	Roxithromycin	42	300.0	1.70^[20]	12.45^[20]
洛美沙星	Lomefloxacin	30	400.0	-0.30^[20]	13.39^[20]
美罗培南	Meropenem	4	3 000.0	-0.60^[20]	9.80^[20]
美洛西林	Mezlocillin	17	4 000.0	0.21^[19]	3.49^[19]
米诺环素	Minocycline	8	200.0	-0.03^[19]	-2.30^[19]
奈替米星	Netilmicin	42	385.0	-1.40^[19]	12.55^[19]
帕珠沙星	Pazufloxacin	45	600.0	-0.51^[19]	5.59^[19]
哌拉西林	Piperacillin	20	13 500.0	0.67^[19]	3.49^[19]
普卢利沙星	Prulifloxacin	4	400.0	1.77^[19]	6.03^[19]
舒巴坦	Sulbactam	76	3 125.0	0.50^[22]	2.62^[20]
舒他西林	Sultamicillin	13	1 125.0	1.55^[19]	11.71^[19]
司帕沙星	Sparfloxacin	13	200.0	-0.07^[19]	5.75^[19]
头孢吡肟	Cefepime	27	2 000.0	-1.80^[22]	3.25^[20]
头孢丙烯	Cefprozil	4	750.0	0.60^[19]	2.79^[19]
头孢泊肟	Cefpodoxime	20	200.0	0.05^[19]	3.22^[19]
头孢呋辛	Cefuroxime	105	2 200.0	-0.16^[20]	3.15^[20]
头孢甲肟	Cefmenoxime	4	1 500.0	-1.30^[19]	3.04^[19]
头孢克洛	Cefaclor	27	750.0	0.40^[20]	7.49^[20]
头孢克肟	Cefixime	51	196.0	-0.40^[19]	3.45^[19]
头孢美唑	Cefmetazole	20	1 500.0	-0.60^[19]	3.38^[19]
头孢哌酮	Cefoperazone	24	1 500.0	-0.74^[19]	3.38^[19]
头孢羟氨苄	Cefadroxil	14	1.5	-0.40^[19]	3.45^[19]
头孢曲松	Ceftriaxone	12	1 500.0	-1.70^[20]	3.19^[20]
头孢噻肟	Cefotaxime	6	3 000.0	-0.50^[19]	3.18^[19]
头孢他啶	Ceftazidime	8	5 000.0	-1.60^[20]	3.53^[20]
头孢替安	Cefotiam	8	1 500.0	-2.10^[19]	2.79^[19]
头孢唑肟	Ceftizoxime	5	3 750.0	0.04^[19]	3.13^[19]
妥布霉素	Tobramycin	5	283.5	-5.80^[20]	12.54^[20]
西索米星	Sisomicin	9	175.0	-2.00^[19]	12.55^[19]
盐酸特比萘芬	Terbinafine	5	250.0	5.81^[22]	8.94^[20]
氧氟沙星	Ofloxacin	10	600.0	-0.39^[21]	5.45^[20]
依诺沙星	Enoxacin	30	400.0	-0.20^[19]	5.50^[19]
乙酰麦迪霉素	Midecamycin	4	900.0	2.22^[19]	6.90^[19]
柱晶白霉素	kitasamycin	7	1 000.0	2.72^[19]	12.68^[19]
左氧氟沙星	Levofloxacin	10	160.0	0.63^[19]	14.00^[19]
唑啉头孢菌素	Cefazolin	4	1 500.0	-0.58^[20]	3.03^[20]

表 1 抗生素相关使用参数 Table 1 Antibiotic related parameters

1.3 模型计算方法 1.3.1 水环境暴露评估

水环境暴露评估以EIsw来表征.使用Aubakirova等^[16]提出的方法估算每种抗生素[公式(1)].抗生素的性质和环境归宿数据从相关文献和在线数据库获得, 包括从体内排出未经代谢的抗生素分数(fraction of unmetabolized antibiotic excreted, F_exc), 辛醇-水分配系数(octanol-water partition coefficient, K_ow), 酸解离常数(acid dissociation constant, pK_a)和土壤有机碳-水分配系数(soil organic carbon-water partitioning coefficient, K_oc), 对于没有代谢信息的抗生素被认为是完全从体内排出.未被污水处理厂去除的药物部分(fraction of pharmaceutical released from the waste water treatment plant, F_wwtp)根据欧洲技术指导文件(European commission technical guidance document, TGD)^[23]中关于人用药品风险评估给出的标准算法[公式(2)]进行估算.对于缺乏实验数据的K_oc通过使用K_ow和pK_a建立的模型预测[公式(3)~(6)]^[24].

(1)

式中, NP表示商品数量; ADD表示平均日剂量, mg·d^-1; F_exc表示从体内排出未经代谢的抗生素质量分数; F_wwtp表示未被污水处理厂去除的药物部分.

(2)

式中, Sludgeinhab表示每位居民每天的污泥质量(mass of waste sludge per inhabitant per day, Sludgeinhab), 0.074 kg·d^-1^[23]; Focsludge表示污泥有机碳的比例(fraction of sludge organic carbon, Focsludge)取值为0.326^[25]; WasteWinhab表示每人每天的废水量(amount of wastewater per inhabitant per day, WasteWinhab)为200 L·d^-1^[21]; K_oc表示土壤有机碳-水分配系数.

(3)

(4)

式中, a=1, pH=5.8(酸); a=-1, pH=4.5(碱); pK_a表示酸解离常数.

(5)

(6)

式中, lgP_n表示中性分子的lgK_ow; f=K_ow/(K_ow+1).

1.3.2 物种敏感性分布模型拟合方法

物种敏感性分布(species sensitivity distribution, SSD)是一种以毒理学数据为基础, 基于不同物种对污染物敏感性的差异, 通过将每种抗生素对应不少于5种水生生物物种的毒理学数据输入ETX 2.0, 构建SSD曲线得到反映95%物种未受影响的浓度(hazardous concentration for 5% of species, HC₅)值^[26].3种测试类群(藻类、蚤类和鱼类)的毒理学数据来源于US EPA的ECOTOX毒性数据库、瑞典药品数据库和已发表文献等.对于毒理学数据, 选择毒性终点为半致死浓度(median lethal concentration, LC₅₀)或半效应浓度(median effect concentration, EC₅₀).同物种有多个毒理学数据可用时, 取其几何平均值为物种平均毒性值.SSD模型外推法采用敏感生物的毒性值除以相应的评价因子^[27] [公式(7)].

(7)

式中, PNEC₁表示预测无效浓度; HC₅表示应用SSD模型外推法构建毒理学数据(LC₅₀和EC₅₀)敏感性分布曲线, 得到的5%危害浓度值; AF(assessment factor)表示评价因子(取值范围为1~5), 保守评估取值为5^[23].

1.3.3 顶端效应评估

通过TGD给出的算法[公式(8)]来估算每种抗生素的预测无效浓度(predicted no-effect concentrations, PNEC).抗生素顶端效应生态毒理学标准测试终点, 包括生长抑制, 死亡率, 繁殖等, 将生态毒理学数据用于危害特征分析.安全系数(assessment factor, AF)根据TGD中的建议选择.

(8)

式中, PNEC₂表示预测无效浓度; EcoTox表示有关水生生物或区室的最敏感的生态毒理学数据(most sensitive ecotoxicological data for the aquatic or compartment, EcoTox), mg·L^-1; AF表示安全系数(急性实验数据=100; 急性预测数据=1 000; 慢性实验数据=10; 慢性预测数据=100).

1.3.4 高风险抗生素评价方法

确定水生环境中抗生素的优先次序, 采用RS得分高低进行排序, 即通过上述暴露指数除以相应的效应浓度(EIsw/PNEC₁和EIsw/PNEC₂)来估算.本研究包括3种方案: 方案1=EIsw/PNEC₁; 方案2=EIsw/急性PNEC₂; 方案3=EIsw/慢性PNEC₂.排名靠前的物质被视为更高的优先级.

2 结果与分析 2.1 地表水暴露指数

在本研究中, 获得了53种抗生素列表, 用于进一步筛选确定优先次序.这些抗生素EIsw变化了7个数量级, 范围为1.27×10^-5~134.36, 其中哌拉西林(134.335 20)、舒巴坦(94.551 28)、头孢呋辛(54.559 31)、头孢吡肟(22.889 48)和头孢哌酮(17.937 99)的EIsw最高(表 2).从表 2中可知, 抗生素几乎都不能被人体完全代谢, 其中头孢羟氨苄和地红霉素F_exc分别高达90.00%和89.00%; 利福昔明和乙酰麦迪霉素的F_exc分别为0.03%和3.30%.

表 2 抗生素未经代谢的分数和地表水暴露指数¹⁾ Table 2 Active antibiotics with unchanged excretion and exposure index data for surface waters

化合物名称	F_exc/%	EIsw
阿洛西林	60.00^[28]	13.387 67
阿莫西林	25.00^[29]	0.018 77
阿奇霉素	50.00^[28]	0.557 86
氨苄西林	25.00^[30]	16.247 49
比阿培南	77.00^[31]	0.921 69
地红霉素	89.00^[28]	0.000 16
法罗培南	30.00^[32]	0.627 25
氟罗沙星	67.50^[28]	3.429 91
氟氯西林	71.00^[28]	2.464 53
红霉素	5.00^[19]	0.000 17
环丙沙星	32.50^[21]	0.388 84
加替沙星	100.00^a	13.128 80
克拉霉素	62.10^[29]	0.156 87
克林霉素	13.60^[19]	8.782 44
利福平	30.00^[29]	1.950 72
利福昔明	0.03^[19]	0.000 94
磷霉素	100.00^a	0.599 07
罗红霉素	53.00^[29]	0.000 22
洛美沙星	65.00^[20]	3.895 83
美罗培南	70.00^[19]	4.196 91
美洛西林	52.50^[28]	17.771 82
米诺环素	100.00^a	0.796 69
奈替米星	80.00^[28]	6.466 24
帕珠沙星	100.00^a	13.465 15
哌拉西林	100.00^[19]	134.335 20
普卢利沙星	100.00^a	0.791 09
舒巴坦	80.00^[19]	94.551 28
舒他西林	60.00^[33]	4.341 15
司帕沙星	63.00^[34]	0.816 68
头孢吡肟	85.00^[19]	22.889 48
头孢丙烯	80.00^[28]	1.194 19
头孢泊肟	72.50^[33]	1.443 89
头孢呋辛	47.50^[33]	54.559 31
头孢甲肟	100.00^[28]	2.991 01
头孢克洛	72.50^[19]	7.321 61
头孢克肟	100.00^[28]	4.979 24
头孢美唑	100.00^[28]	14.946 46
头孢哌酮	100.00^[33]	17.937 99
头孢羟氨苄	90.00^[19]	0.009 42
头孢曲松	55.00^[29]	4.941 41
头孢噻肟	55.00^[28]	4.931 86
头孢他啶	15.00^[29]	2.991 70
头孢替安	64.00^[33]	3.830 60
头孢唑肟	100.00^[19]	9.314 58
妥布霉素	20.00^[35]	5.38×10^-5
西索米星	75.00^[36]	6.5×10^-5
盐酸特比萘芬	70.00^[30]	0.139 75
氧氟沙星	72.50^[19]	2.168 68
依诺沙星	56.00^[28]	3.349 77
乙酰麦迪霉素	3.30^[19]	0.012 73
柱晶白霉素	7.64^[37]	1.27×10^-5
左氧氟沙星	35.00^[28]	0.000 13
唑啉头孢菌素	25.00^[29]	0.747 31
1)“a”表示文献中未报道, 假定以原药形式未经代谢完全从人体排出, 取值100.00

表 2 抗生素未经代谢的分数和地表水暴露指数¹⁾ Table 2 Active antibiotics with unchanged excretion and exposure index data for surface waters

2.2 SSD模型拟合

收集到10种抗生素的毒理学数据, 其中红霉素、氨苄西林和阿莫西林的毒性数据分别多达19、13和10个物种, 用以描述抗生素对一系列物种的生态风险(表 3).SSD模型拟合结果显示克拉霉素(0.016 μg·L^-1)、氨苄西林(0.282 μg·L^-1)、阿奇霉素(0.640 μg·L^-1)、阿莫西林(0.789 μg·L^-1)和红霉素(4.188 μg·L^-1)的HC₅最小(表 4), 数值越小表示抗生素对水生生物的影响越大.因评价因子的选择较为保守, 抗生素的风险在一定程度上存在低估.

表 3 10种抗生素的毒性数据 Table 3 Toxicity data of 10 antibiotics

化合物名称	水生物种	测试结果/μg·L^-1	化合物名称	水生物种	测试结果/μg·L^-1
阿莫西林	螺旋鱼腥藻	56 300.00^[38]	环丙沙星	近具刺链带藻	100 000.00^[35]
	铜绿微囊藻	3.70^[38]		羊角月牙藻	9 503.74^[38]
	羊角月牙藻	972 111.10^[38]		铜绿微囊藻	9.22^[38]
	聚球藻	2.22^[39]		羊角月牙藻	2 970.00^[35]
	多刺裸腹蚤	1 000 000.00^[38]		小球藻	20 610.00^[41]
	大型蚤	1 320 006.00^[35]		亚心形扁藻	28 700.00^[42]
	斑马鱼	132 400.00^[38]		大型蚤	1 587.26^[38]
	青鳉鱼	1 000 000.00^[38]		孔雀鱼	350 000.00^[43]
	蓝鳃太阳鱼	930 000.00^[35]		东部食蚊鱼	60 000.00^[35]
	日本金鳟鱼	1 000 000.00^[35]	克拉霉素	羊角月牙藻	10.03^[39]
阿奇霉素	绿藻	3.70^[40]		玛氏骨条藻	0.15^[9]
	玛氏骨条藻	214.00^[9]		大型蚤	19 071.86^[39]
	羊角月牙藻	500.00^[9]		模糊网纹蚤	14 163.52^[38]
	大型蚤	109 544.50^[40]		青鳉鱼	100 000.00^[38]
	虹鳟鱼	84 000.00^[40]	罗红霉素	水华鱼腥藻	211.00^[35]
氨苄西林	惠氏微囊藻	13.00^[38]		羊角月牙藻	47.00^[35]
	铜绿微囊藻	3.23^[38]		绿藻	4 120.00^[44]
	多变鱼腥藻	2 200.00^[38]		大型蚤	26 645.83^[35]
	柱胞鱼腥藻	140.00^[38]		斑马鱼	100 000.00^[35]
	水华鱼腥藻	3 300.00^[38]		虹鳟鱼	100 000.00^[35]
	小球藻	1 000 000.00^[38]	洛美沙星	羊角月牙藻	22 700.00^[38]
	转基因聚球藻	6.90^[38]		铜绿微囊藻	186.00^[38]
	聚球藻	83.00^[38]		骨条藻	2 840.00^[45]
	球形念珠藻	200 000.00^[38]		大型蚤	130 000.00^[45]
	羊角月牙藻	1 483 240.00^[38]		大型蚤	420 000.00^[45]
	多刺裸腹蚤	1 000 000.00^[38]	红霉素	水华鱼腥藻	270.00^[38]
	大型蚤	1 000 000.00^[38]		螺旋鱼腥藻	22.00^[38]
	青鳉鱼	1 000 000.00^[38]		柱胞鱼腥藻	35.00^[38]
氧氟沙星	羊角月牙藻	9 820.36^[38]		多变鱼腥藻	430.00^[38]
	铜绿微囊藻	19.28^[38]		镰形纤维藻	10 000.00^[38]
	螺旋鱼腥藻	4 800.00^[38]		小球藻	20 139.51^[38]
	大型蚤	9 546.98^[38]		铜绿微囊藻	23.00^[38]
	模糊网纹蚤	7 381.96^[38]		惠氏微囊藻	23.00^[38]
	多刺裸腹蚤	239 039.75^[38]		球形念珠藻	200.00^[38]
	青鳉鱼	100 000.00^[38]		羊角月牙藻	67.97^[38]
左氧氟沙星	螺旋鱼腥藻	4 800.00^[38]		聚球藻	160.00^[38]
	铜绿微囊藻	7.90^[38]		转基因聚球藻	230.00^[38]
	羊角月牙藻	29 799.33^[38]		模糊网纹蚤	4 302.54^[38]
	大型蚤	10 000.00^[35]		长刺蚤	24 000.00^[38]
	青鳉鱼	100 000.00^[38]		大型蚤	99 590.42^[38]
	呆鲦鱼	10 000.00^[35]		多刺裸腹蚤	135 520.00^[38]
				条纹鲈鱼	584 551.00^[38]
				青鳉鱼	100 000.00^[38]
				湖红点鲑鱼	703 009.90^[38]

表 3 10种抗生素的毒性数据 Table 3 Toxicity data of 10 antibiotics

表 4 10种抗生素的HC₅和风险评分 Table 4 HC₅ and risk scores of 10 antibiotics

2.3 顶端效应

从相关文献和在线数据库中收集到16种抗生素顶端终点标准测试类群(藻类、蚤类和鱼类)的急性和慢性生态毒理学数据, 如果出现一种抗生素有多个生态毒理学数据可用的情况, 使用最低值进行危害特征分析.通过这种方法, 认为已经考虑了最敏感的物种.对于大多数抗生素而言, 生态毒理学数据是基于对藻类和蚤类的测试, 没有实验数据的抗生素, 使用ECOSAR(USEPI 4.1)^[46]模型来填补空白(表 5).

表 5 抗生素对藻类、蚤类和鱼类的毒性数据及风险评分 Table 5 Toxicity data and risk scores of antibiotics for algae, daphnia, and fish

化合物名称	水生物种	时间	测试结果 /mg·L^-1	EIsw/PNEC₂	化合物名称	水生物种	时间	测试结果 /mg·L^-1	EIsw/PNEC₂
阿洛西林	藻类	急性	256.320^[46]	5.223 03	头孢呋辛	藻类	急性	91.000^[49]	599.552 86
阿洛西林	蚤类	慢性	34.812^[46]	3.845 70	头孢呋辛	藻类	慢性	365.513^[46]	1.492 68
阿莫西林	藻类	急性	0.002 22^[34]	8 455.930 30	头孢甲肟	藻类	急性	1387.842^[46]	0.215 52
阿莫西林	藻类	慢性	0.000 78^[39]	2 406.687 90	头孢甲肟	藻类	慢性	447.255^[46]	0.066 88
阿奇霉素	蚤类	急性	29.977^[46]	1.308 87	头孢克洛	藻类	急性	1.550^[49]	4 723.621 50
阿奇霉素	蚤类	慢性	4.024^[46]	0.975 05	头孢克洛	蚤类	慢性	285.352^[46]	0.256 58
氨苄西林	蚤类	急性	1 000.000^[47]	16.247 49	头孢克肟	藻类	急性	17 659.650^[46]	0.028 20
氨苄西林	藻类	慢性	40.636^[46]	3.998 30	头孢克肟	藻类	慢性	2 528.492^[46]	0.019 69
氟罗沙星	藻类	急性	2 888.583^[46]	0.118 74	头孢美唑	藻类	急性	17 659.650^[46]	0.084 64
氟罗沙星	蚤类	慢性	482.587^[46]	0.071 07	头孢美唑	藻类	慢性	2 528.492^[46]	0.059 11
红霉素	蚤类	急性	10.230^[48]	0.017 00	头孢哌酮	藻类	急性	10 621.171^[46]	0.168 89
红霉素	蚤类	慢性	0.220^[48]	0.079 03	头孢哌酮	藻类	慢性	1 691.019^[46]	0.106 08
环丙沙星	蚤类	急性	10.000^[34]	38.884 25	头孢羟氨苄	藻类	急性	3 451.470^[46]	0.000 27
环丙沙星	藻类	慢性	0.001^[34]	38 884.246 00	头孢羟氨苄	蚤类	慢性	585.466^[46]	0.000 16
克拉霉素	藻类	急性	0.002^[39]	78 433.944 00	头孢曲松	蚤类	急性	100.000^[49]	49.414 09
克拉霉素	藻类	慢性	0.003^[39]	5 228.929 60	头孢曲松	藻类	慢性	365.513^[46]	0.135 19
克林霉素	藻类	急性	145.980^[46]	6.016 20	头孢噻肟	藻类	急性	1 392.929^[46]	0.354 06
克林霉素	藻类	慢性	19.094^[46]	4.599 58	头孢噻肟	蚤类	慢性	216.217^[46]	0.228 10
利福平	蚤类	急性	3 300.000^[34]	0.591 13	头孢他啶	蚤类	急性	106.000^[49]	28.223 57
利福平	蚤类	慢性	0.791^[46]	24.661 38	头孢他啶	藻类	慢性	5 330.488^[46]	0.005 61
磷霉素	藻类	急性	13 347.660^[46]	0.004 49	头孢替安	藻类	急性	40 913.742^[46]	0.009 36
磷霉素	藻类	慢性	1 691.029^[46]	0.003 54	头孢替安	藻类	慢性	5 330.403^[46]	0.007 19
罗红霉素	藻类	急性	0.047^[34]	4.772 78	妥布霉素	藻类	急性	38 100 000^[46]	1.413×10^-10
罗红霉素	蚤类	慢性	10.478^[46]	0.000 21	妥布霉素	藻类	慢性	2 020 000^[46]	2.664×10^-10
洛美沙星	藻类	急性	2.840^[45]	1 371.771 50	西索米星	藻类	急性	926 000^[46]	7.02×10^-9
洛美沙星	蚤类	慢性	290.784^[46]	0.133 98	西索米星	藻类	慢性	79 021.164^[46]	8.226×10^-9
美洛西林	藻类	急性	97.908^[46]	18.151 55	盐酸特比萘芬	藻类	急性	14 570.000^[49]	0.009 59
美洛西林	蚤类	慢性	12.182^[46]	14.588 59	氧氟沙星	藻类	急性	1.440^[48]	1 506.027 40
米诺环素	藻类	急性	7 489.707^[46]	0.010 64	氧氟沙星	藻类	慢性	696.977^[46]	0.031 12
米诺环素	藻类	慢性	1 193.188^[46]	0.006 68	依诺沙星	藻类	急性	3 771.045^[46]	0.088 83
奈替米星	藻类	急性	214 000.000^[46]	0.003 02	依诺沙星	藻类	慢性	626.876^[46]	0.053 44
奈替米星	藻类	慢性	22 241.957^[46]	0.002 91	柱晶白霉素	藻类	急性	2.300^[38]	0.005 52
哌拉西林	藻类	急性	234.334^[46]	57.326 36	柱晶白霉素	蚤类	慢性	3.367^[46]	3.772×10^-5
哌拉西林	蚤类	慢性	31.321^[46]	42.889 81	左氧氟沙星	蚤类	急性	10.000^[34]	0.012 70
头孢吡肟	蚤类	急性	640.000^[49]	35.764 81	左氧氟沙星	藻类	慢性	7.400^[34]	0.001 72
头孢吡肟	蚤类	慢性	524.413^[46]	0.436 48	唑啉头孢菌素	藻类	急性	126 000^[46]	0.000 59
头孢丙烯	藻类	急性	1 088.937^[46]	0.109 67	唑啉头孢菌素	藻类	慢性	13 935.757^[46]	0.000 54
头孢丙烯	藻类	慢性	167.849^[46]	0.071 15

表 5 抗生素对藻类、蚤类和鱼类的毒性数据及风险评分 Table 5 Toxicity data and risk scores of antibiotics for algae, daphnia, and fish

2.4 抗生素风险排序

本文的研究方法是对以前评价模型的筛选优化, 基于SSD方法, 方案1排名最高的是氨苄西林、克拉霉素、阿奇霉素、氧氟沙星和洛美沙星.根据顶端效应, 方案2排名最高的是克拉霉素、阿莫西林、头孢克洛、氧氟沙星和洛美沙星, 而方案3排名最高的是环丙沙星、克拉霉素、阿莫西林、哌拉西林和利福平(表 6).

表 6 SSD和顶端效应优先排序前20种抗生素 Table 6 Top 20 priority antibiotics based on SSD and apical effects

3 讨论

SSD法从生态系统的角度来描述和分析抗生素对一系列水生物种的毒性, 计算保护95%的水生生物的阈值, 一定程度上解决了传统方法的不确定性, 可以有效地评估抗生素的生态风险^[50].但是对于大多数抗生素, 水生生态毒理学数据是有限或不存在的, 无法对所有抗生素进行生态风险评价.因此, 本研究优化了现有的药物排序方法, 对我国抗生素药品的生态风险进行优先排序评估.由于我国缺乏抗生素药品的使用数据, 因此使用每种抗生素的商品数量乘以平均日剂量当作其使用数据的替代来估计暴露指数.通过SSD法和顶端效应的风险组合, 将3个排名结果合并以生成20个优先抗生素的最终列表, 其中克拉霉素、环丙沙星、阿莫西林、头孢克洛、氧氟沙星、洛美沙星、头孢呋辛、哌拉西林、头孢曲松和头孢吡肟的风险评分最高.该模型也用于Guo等^[49]对中国和Aubakirova等^[16]对哈萨克斯坦药品进行优先排序研究, 本研究结果与哈萨克斯坦等国家开展的抗生素风险评估所获得的最高级优先排序结果有相似之处.有研究结果表明排名靠前的抗生素有必要引起足够的重视, 例如, 在当前研究中具有最高风险评分的克拉霉素、阿莫西林在哈萨克斯坦进行的基于生态毒理学风险的优先化研究中同样被确定为高优先级^[16].克拉霉素分别在英国^[13]、意大利^[51]和法国^[52]药物优先排序中排名第7、第11和第7位.氧氟沙星在意大利^[51]和法国^[52]药物风险排序中排名第1和第3位.阿莫西林被确定为英国^[13]、哈萨克斯坦^[16]、法国^[52]和韩国^[53]水生环境中的高风险化合物.另外环丙沙星是英国^[13]、意大利^[51]和韩国^[53]研究中对水生生物有害的优先化合物之一.

目前, 在本研究排名列表中的大多抗生素已在世界各地的地表水监测中被发现, 其中排名靠前的抗生素被频繁检出, 浓度范围在ng~μg级别.这为该方法应用于我国抗生素药品优先排序提供了基础依据.已有研究报道了阿莫西林及其降解产物在日本熊本市的污水处理厂出水的范围为100~3 000 ng·L^-1^[54], 在澳大利亚昆士兰州检出浓度为280~6 940 ng·L^-1^{[55, 56]}, 美国纽约为367 ng·L^-1^[57].Valcárcel等^[58]的研究发现, 克拉霉素、环丙沙星、氧氟沙星在西班牙的主要河流中检出浓度为235、3和179 ng·L^-1.在中国胶州湾附近的河流中检出克拉霉素、阿奇霉素的平均浓度分别为11 ng·L^-1和4 ng·L^-1^[59].

由于抗生素的功能性抗菌活性, 进入环境后可对微生物、动植物的生长和发育造成显著的毒害作用^[60].目前已有大量研究表明, 排名中的大多数抗生素会对水生生物产生不利影响, 具有毒性效应.例如Singh等^[61]研究了阿莫西林在短期暴露7 d期间对紫萍(Spirodela polyrhiza)的植物毒性, 他们的结果表明即使在与环境相关的低浓度(0.0001~0.001 mg·L^-1)情况下, 阿莫西林也对紫萍的营养生长产生了重大影响.克拉霉素对微藻(Pseudokirchneriella subcapitata)和水蚤(Daphnia magna)的毒性测试结果表明, 这种化合物主要引起微藻和水蚤的生长抑制, 其EC₅₀值分别为11 μg·L^-1和40 μg·L^-1^[62].环丙沙星对大型水生植物的抑制实验中, 经过7 d的暴露期, 对小浮萍(Lemna minor)的EC₅₀值为0.203 mg·L^-1, 对膨胀浮萍(Lemna gibba)的EC₅₀值为0.697 mg·L^-1^[63].另外Nogueira等^[64]的研究结果表明, 环丙沙星对斑马鱼(zebrafish)的行为测试和生物标志物产生了直接影响.说明抗生素除对微生物、植物有显著的毒害作用外, 对动物也有较强的负面效应.值得关注的是, 由于抗生素的滥用, ARGs的出现成为当前严重的环境问题之一.文汉卿等^[65]指出ARGs会在人体内积少成多, 增强人体细胞的耐药性, 当致病菌获得多重ARGs后, 既具有致病性又具有多重耐药性, 对人体健康和生态安全构成巨大威胁.

由于缺少抗生素商品的使用数据, 因此本研究的优先排序结果是基于抗生素商品的国家审批数量信息.研究中如能采用抗生素的实际消费数据可以获得更为精确的结果, 但是目前我国并未开展这方面的统计核算, 建议开发建立有关抗生素药品的年度使用消费量数据库.此外, 吸收到体内的抗生素通过代谢并以其他物质的形式释放到环境中, 可能会对水生生物产生不利影响, 但是在该优先排序中没有考虑母体化合物的代谢物.对于缺少代谢数据的抗生素, 假设没有发生生物降解和转化, 完全从体内排出, 这种情况下可能会高估其风险评分.对于没有可用代谢数据的抗生素, 建议构建代谢产物毒性和性质相关信息.本文的研究方法也存在抗生素风险评估的不确定性, 对于无法收集到的生态毒理学数据, 通过建模来填补.

4 结论

(1) 少于4种商品的某类抗生素使用数量较少, 对水生环境风险较小, 因此不予统计, 从国家药品监督管理局数据库检索, 初次筛选获得了53种抗生素.

(2) 抗生素EIsw变化范围为1.27×10^-5~134.36; HC₅变化范围为0.016~76.527.风险评价结果表明在我国环境水体20个优先抗生素值得关注.

(3) 不同风险评估组合后表明, 应当高度优先关注克拉霉素、环丙沙星、阿莫西林、头孢克洛和氧氟沙星.当然由于我国抗生素研究还缺乏很多基础毒理学数据, 尤其是广大北方水体的抗生素急慢性毒性数据更是欠缺, 有必要通过进一步分析测试水体环境中的污染浓度, 以更客观地全面评估生态环境的风险水平.

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环境科学 2021, Vol. 42 Issue (6): 2748-2757	PDF